第二节　糖尿病的脂代谢异常

糖尿病是胰岛素作用的绝对缺乏或相对缺乏所致。而胰岛素绝对缺乏（1型）和胰岛素相对缺乏（2型）的糖尿病在脂代谢异常方面又有类似和不同的表型。

T1DM的脂代谢紊乱受胰岛素缺乏程度的影响，与T2DM相似，表现为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）等富含TG的脂蛋白、低密度脂蛋白（LDL）浓度升高，并同时伴有高密度脂蛋白（HDL）的减少。但与T2DM的主要不同是，T1DM的脂代谢紊乱可随胰岛素治疗、血糖正常化而迅速被纠正。

T1DM患者内源性TG的分解代谢下降，外源性TG的清除也降低，因为脂蛋白脂酶（LPL）的活性依赖于胰岛素的作用。在胰岛素缺乏早期，由于脂肪组织的TG合成受阻，分解加速，血浆FFAs浓度增加，为肝脏提供丰富的原料，合成和分泌更多的VLDL；而胰岛素严重缺乏时，肝脏蛋白合成能力下降，使早期增高的肝脏VLDL分泌开始下降。

T1DM患者由于胰岛素缺乏，体内组织中的细胞（如成纤维细胞）表面LDL受体（LDL-R）数量减少及活性降低，使LDL与其受体结合减少，LDL分解代谢减低；此外，VLDL水平升高促进了其向LDL的转化和生成；LDL除了量的改变外，其性质也有异常。载脂蛋白（apo）B的糖基化可影响LDL与LDL-R的亲和力。ApoB的糖基化还可促进LDL与巨噬细胞相互作用，导致巨噬细胞对LDL的摄取增加。

HDL除来源于肝脏和小肠的分泌与合成外，VLDL和CM的分解代谢产物也是HDL合成的原料，VLDL及CM分解代谢降低使HDL合成减少；此外，T1DM伴有微量白蛋白尿者，尿中HDL的排泄增加。同时T1DM患者的HDL成分也发生改变。HDL浓度较低患者中主要是HDL2和ApoA-Ⅰ降低，HDL3较小且富含TG。

T2DM的脂代谢紊乱更为常见，早期表现为：血浆TG、总胆固醇（TC）升高，高血脂程度与疾病严重性相关，并可随糖尿病缓解而迅速减轻；循环中LDL颗粒增多，VLDL浓度升高，HDL正常或减少，异常脂蛋白Lp（a）升高或正常；载脂蛋白的变化，表现为LDL、VLDL中的主要蛋白成分ApoB-100升高。T2DM患者血脂水平除上述数量上的改变外，还有其结构和功能上的异常，如脂蛋白的糖化和氧化、脂蛋白中游离胆固醇、TG含量或载脂蛋白的变化等。

T2DM晚期脂蛋白组成上发生明显改变，主要为：血脂改变表现为高TG血症，胆固醇水平则相对降低；脂蛋白的变化为富含TG、含ApoB蛋白的VLDL和残体脂蛋白颗粒增加，小而密LDL（sdLDL）颗粒增多。sdLDL脂蛋白颗粒易于被氧化，与LDL-R亲和性较低，因此在血液中清除缓慢，比大颗粒LDL更易致动脉硬化。同时伴有HDL-C下降及血浆脂蛋白a［Lp（a）］增高。Lp（a）是一种特殊的脂蛋白，是LDL的ApoB-100与载脂蛋白Apo（a）结合而形成。Apo（a）与纤溶酶原结构相似，具体生物学功能尚不明，但Lp（a）水平已知与心脑血管风险呈高度正相关。VLDL和LDL中ApoC-Ⅲ增加而HDL中AopA-Ⅰ下降，导致ApoA-Ⅰ/ApoC-Ⅲ明显减少。ApoC-Ⅲ是LPL活性的抑制蛋白，其含量增高使得LPL的脂解活性受到抑制，加重高TG血症。此外在T2DM中，与TG及胆固醇相关的受体、酶、转运蛋白、调控因子等异常在脂代谢紊乱中也起到重要作用（图2-2）。

一、富含TG脂蛋白（TRL）增加

T2DM脂代谢紊乱是由多种因素引起的，其中血浆TG水平升高是最常见的血脂异常。TRL包括CM、VLDL和中间密度的残体脂蛋白（IDL），而VLDL产生过多和清除障碍是血浆TG水平升高的主要原因。糖尿病情况下激素敏感脂酶活性增强，加速了脂肪组织内脂质的溶解，大量FFAs释放进入血液循环，为肝脏合成VLDL提供更多的原料。同时机体对脂肪细胞释放FFAs的抑制作用减弱，小肠和肝脏生成的TRL平衡失调，导致肝脏来源的VLDL增加。VLDL产生过多的另一个病理机制是胰岛素可使固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）活性增加，SREBP-1c激活可使脂质合成增加，在肝脏的脂堆积中起重要作用，从而使合成VLDL的原料TG增多。脂蛋白脂酶（LPL）是水解TG的主要酶，该酶的合成、分泌及活性都依赖胰岛素作用。由于胰岛素的异常导致糖尿病患者LPL激活障碍、活性降低导致水解TG的能力下降，使富含TG的颗粒水解减慢、HDL颗粒生成减少；促进脂蛋白颗粒的摄取作用也下降。

二、低密度脂蛋白（LDL）增高

糖尿病时血浆LDL水平升高主要是由于VLDL产生过多，导致从VLDL到LDL的转化增加。另外，由于胰岛素不足，LDL-R活性降低，LDL经受体清除减少，也使血浆LDL水平升高。此外，糖尿病血脂异常不仅为量的异常，而且有质的改变，表现为LDL颗粒大小和结构明显异常。LDL结构改变的主要原因是肝脂酶活性增加和血浆TG水平升高。血浆TG水平升高使得LDL颗粒中TG含量增高，而同时存在的肝脂酶活性增强可加速LDL颗粒中TG的分解，因而使LDL颗粒体积变小，形成较多的sdLDL颗粒。

ox-LDL是LDL氧化修饰的产物。LDL的氧化过程是一种氧自由基的链式连锁反应，一般可划分为三个阶段。①迟滞阶段：氧自由基消耗LDL中的内源性抗氧化物如维生素E。②增殖阶段：氧自由基攻击LDL中多不饱和脂肪酸上的双键，使之发生断裂，先形成不饱和脂肪酸自由基（R），再氧化成脂质过氧基（ROOH）。脂质过氧化物又不断氧化其他不饱和脂肪酸自由基（R）形成恶性循环氧化，生成大量的脂质过氧化物。③分解阶段：过氧化脂质进一步分解成活跃的反应性醛类物质，如丙二醛、4-羟基酸等，两者和ApoB的赖氨酸残基发生交联共价结合，产生了新的抗原决定簇，即“氧化修饰”。有研究表明，糖尿病尤其是T2DM患者的LDL体外氧化试验有一个明显缩短的迟滞阶段，而且包含还原性维生素E的LDL水平显著下降，非饱和脂肪酸组成也下降，丙二醛（MDA）含量却明显升高，这说明糖尿病患者的LDL更容易被氧化成ox-LDL，这是由于LDL结构发生改变，与迟滞阶段呈正相关的维生素E含量下降，主要亲脂类抗氧化物含量也下降可能是氧化应激消耗维生素E导致的。MDA水平的升高则支持抗氧化过程中不饱和脂肪酸的分解，其经过自由基的攻击形成共轭双烯最终形成MDA。

LDL颗粒的主要成分是胆固醇。β-羟β-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是胆固醇合成过程中的限速酶，其活性主要受控于胆固醇的反馈调节。体外实验表明，胰岛素可增高此酶活性，使胆固醇合成速率上升。另有体内试验证明，链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠，巨噬细胞中胆固醇合成增加，HMG-CoA还原酶活性明显升高。小鼠巨噬细胞有不同种受体，识别不同的脂蛋白。胰岛素缺乏时，识别脂蛋白的受体数显著减少，使细胞对胆固醇的摄取下降，因而刺激细胞内胆固醇的合成。

三、高密度脂蛋白（HDL）降低

血浆HDL水平低下也是糖尿病患者常见的。目前认为这种异常与TRL代谢紊乱密切相关。血浆TRL浓度增高时，在胆固醇酯转移蛋白（CETP）的作用下，HDL中的胆固醇酯与TRL中的TG过度交换，导致HDL水平降低，同时造成HDL内TG含量增多，TG丰富的HDL颗粒易被糖基化，使HDL参与胆固醇逆转运的功能下降。体内的LPL是调节血浆VLDL和CM分解代谢的关键酶，肝脏的内皮细胞酶（HEL）是调节HDL的肝内分解代谢的关键酶，这两种酶的活性与血液胰岛素浓度呈正相关。T2DM患者由于胰岛素抵抗，胰岛β细胞将分泌过多的胰岛素，在初期肝脏胰岛素抵抗不是很明显，易激活HEL活性使HDL在肝内分解代谢增加；而周围组织则先出现胰岛素抵抗，LPL表达减少，LPL活性从而下降，导致VLDL和CM分解代谢降低。TG分解代谢过程中的表面成分向HDL的转运减少，使HDL的转化原料减少，这即是“肝内效应”使HDL的分解代谢增加而合成减少。

T2DM患者HDL成分的改变为HDL2减少，TG比例增加，胆固醇和蛋白的比例增加伴有ApoA-Ⅰ清除加快。这些成分的改变与脂肪组织LPL的激活程度有关。成分改变的HDL转运能力减弱。高糖状态下导致HDL糖基化，糖基化HDL可影响与HDL受体的结合，导致HDL下降。

四、糖尿病脂代谢紊乱与血管并发症

分子水平实验及人群流行病学研究，均显示糖尿病脂代谢紊乱是以冠心病为主的大血管病变的主要危险因素。LDL滞留黏附于内皮下层，在细胞外基质分子的作用下发生氧化修饰，刺激来源于循环血液中的单核细胞转化为巨噬细胞，后者大量吞噬修饰后的LDL转化为泡沫细胞。局部炎症反应进一步促进脂蛋白滞留和血管病变进展，所以LDL在T2DM患者动脉粥样硬化发生过程中起重要作用。另外，糖尿病患者sdLDL与LDL受体的亲和力降低，经LDL受体途径清除受阻；且由于其颗粒较小而易于穿过血管内皮而沉积在内膜下与蛋白聚糖结合，并更容易被氧化。除LDL水平升高外，糖尿病患者多伴有HDL水平降低。HDL能够通过从血管壁的细胞内逆转运胆固醇至肝脏排出而起到抗动脉粥样硬化的作用。同时HDL也有抗炎作用，还能保护LDL免于氧化。糖尿病控制与并发症研究（DCCT）和UKPDS等均证实长期暴露于高糖状态可促进视网膜病变、肾脏病变及神经病变等微血管病变的发生发展；而脂代谢紊乱可加快微血管病变的进程。大量临床研究表明，血糖控制可明显改善糖尿病微血管病变。