第二节　安全性监护

一、糖皮质激素的不良反应及监护要点

GC 是把“双刃剑”，ADR 和并发症多与药物剂量和疗程相关，其严重程度与用药剂量及用药时间成正比，局部用药的ADR 小于全身用药，短期应用小于长期应用。其中最主要来自大剂量长期用药和不适当停药。维持剂量（如泼尼松＜7.5mg/d）可以维持治疗数年，作用非常小；小剂量（如泼尼松7.5～20mg/d）在开始应用的1 个月中ADR 较小，随着时间延长而渐增；中等剂量（如泼尼松20～60mg/d）有较高的危险性，发生严重ADR 的机会大大增加。

1.医源性库欣综合征 又称外源性库欣综合征，如向心性肥胖、满月脸、皮肤紫纹与瘀斑、女性多毛与月经紊乱或闭经不孕、男性阳痿、出血倾向等。长期使用（即超生理剂量）GC，在患者体内产生激素的蓄积作用，出现一组类似于皮质醇增多症的症状和体征。外源性GC 和内源性GC 过多引起的库欣综合征的临床表现雷同，但高血压、多毛、月经失调、阳痿等症状多见于库欣病，而青光眼、后囊白内障、良性颅内高压症、脂膜炎、胰腺炎及无菌性骨坏死则多见于医源性库欣综合征。地塞米松是一种长效GC，甚至局部应用地塞米松亦可引起医源性库欣综合征。

应对措施：①首次使用GC 时，对患者进行充分的用药交代，包括用法用量、ADR、疗程及随诊时间等，使患者充分认识到过量使用GC 的危害，提高患者依从性。②患者再次就医时详细询问患者的既往用药史，做好药物重新调整工作，以制订适宜的现行用药方案。③对当前的GC 进行替代、减停治疗。减量过程中监测皮质醇及促肾上腺皮质激素（ACTH）的水平，根据检查结果来调整激素用量。

2.类固醇性糖尿病（GIDM）或已有糖尿病加重 GIDM 是由外源性给予GC 所导致的一种糖代谢紊乱，达到糖尿病标准即可诊断［ 空腹血糖≥7mmol/L，随机血糖或口服葡萄糖后2小时血糖≥11.1mmol/L（A）］。使用GC 后的高血糖患者并非都是GIDM，长期应用GC 的患者发生糖尿病的风险增加36%～131%，糖尿病的发生率为10%～40%，与GC 使用剂量和时间呈显著的正相关。其机制是GC 一方面促进肝脏糖异生与糖原分解，增加肝糖输出及减少骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用，降低胰岛素敏感性；另一方面通过直接作用，使胰岛β 细胞功能受损，导致代偿胰岛素抵抗分泌足够量的胰岛素的能力受损。GIDM 的发病方式、临床表现与2 型糖尿病类似，但并不完全相同，以中餐后至睡前血糖升高为主。血糖特点与GC 类型、给药频次有关。可出现在GC 治疗的任何阶段，既往无DM 的患者在治疗2～3 周后即可出现糖耐量异常，诱发糖尿病发生的时间平均为用激素后6 周。血糖高峰和GC 作用高峰一致，泼尼松属于中效糖皮质激素，血糖多于服药后4～6小时达到高峰，并将持续12～16小时。早上顿服泼尼松时，血糖特点以午餐后或晚间血糖升高为主，几乎不影响空腹血糖；分次服用时，血糖则表现为全天升高，以餐后血糖升高为主。地塞米松等引起的血糖升高为持续性。GIDM 部分可逆，多在停药48小时后明显减弱或消失，但也有部分难以恢复。

危险因素：①使用较高的剂量，如泼尼松＞20mg/d、氢化可的松＞50mg/d、地塞米松＞4mg/d。一般而言，剂量越大、疗程越长，则发病率越高。服用泼尼松＜10mg/d 的患者发生GIDM 的危险比（risk ratio，RR）值为1.8，而服用泼尼松＞30mg/d 的患者的RR 值上升到10.3。②GC 的疗程长。③肥胖。④既往有空腹血糖受损或糖耐量受损。⑤既往有妊娠糖尿病或GIDM 病史。⑥糖尿病家族史。⑦糖化血红蛋白＞6%。⑧高龄。⑨合并使用其他升高血糖的药物，如他克莫司。因此，在使用GC 治疗前建议详细询问病史，进行多点血糖监测和口服葡萄糖耐量试验评估。同时合理选用GC 的类型、剂量及疗程，确实做到及时防范、有效治疗。

应采取措施积极预防与干预：既往无糖尿病病史者，在起始中等剂量的GC 治疗前3天建议监测餐前和餐后血糖；既往有糖尿病病史或糖尿病前期者，即使应用低剂量GC，也应密切监测血糖（C）。长期（＞2 个月）应用GC 的糖尿病患者，一般血糖控制目标为餐前血糖＜7.0mmol/L、餐后血糖＜10mmol/L、HbA1c ＜7%（A）。①一旦开始接受GC 治疗，所有患者均应常规监测血糖，尤其是餐后血糖。②一旦出现糖代谢异常，应积极进行健康教育，包括饮食、运动等。③如确诊GIDM，在原发病治疗允许的情况下，GC 应停用或快速减量，用其他方案或药物替代GC。因治疗需要无法停用GC 时，需密切监测血糖变化，并及时采取降血糖措施。④对于血糖轻至中度升高的患者，二甲双胍为首选的治疗药物（除非有禁忌证），其他降血糖药如磺酰脲类、吡格列酮、DPP-4 抑制剂等口服降血糖药也可选择。⑤胰岛素的应用。当餐前血糖≥11.1mmol/L、经口服降血糖药治疗效果不佳者均应首选胰岛素治疗。对于早晨顿服GC 的患者，可以给予早餐前中效胰岛素（NPH）。NPH 的起效时间和达峰时间正好与糖皮质激素的血药浓度变化一致。一日多次服用糖皮质激素的患者可使用预混胰岛素或一日多次注射短效胰岛素加基础胰岛素。对于应用长效糖皮质激素或关节腔内应用GC 者，可以选择长效胰岛素控制血糖。对于正在使用胰岛素降血糖治疗的糖尿病患者，口服糖皮质激素同时可在原方案的基础上加用NPH。其使用的胰岛素日剂量可根据GC 总量进行计算（表2-1）。

如为儿童糖尿病患者，应增加胰岛素用量；如为2 型糖尿病患者，一般不必改变原有的治疗方案，但口服降血糖药不能控制病情或使用的GC 量较大、疗程较长者一般应改用胰岛素治疗。用GC 出现高血糖后，虽不必立即停用，但可减少用量、缩短疗程，必要时需用胰岛素治疗。

3.骨质疏松、骨折或骨坏死 糖皮质激素诱导性骨质疏松（glucocorticoidinduced osteoporosis，GIOP）是GC 最常见的ADR 之一，严重者可致椎体、肋骨和髋部等部位骨折。髋关节骨折是GIOP 最严重的后果，并且随年龄增长，骨折风险指数增加。据统计，长期服用GC 的患者30%～50%会发生骨质疏松性骨折，其中以松质骨（腰椎和股骨头）为主。长期应用GC 的患者椎体骨折的风险为正常人的2～5 倍。儿童患者还会影响骨强度、骨生长及成年后的骨骼总量。GC 是独立于BMD 之外的另一引起骨折的重要危险因素，这可能与GC 影响骨微结构和骨质量、降低骨强度有关。有研究表明，对于长期或大剂量应用GC 的患者，携带MTHFR677T 者较易发生糖皮质激素诱导性股骨头坏死，携带ABCB1（C3435T）T 者发生激素性股骨头坏死的风险较低。

GIOP 的特点：①GC 对骨密度（BMD）的影响与给药时间相关，使用初期即可发生GIOP。在使用GC 的最初3 个月内BMD 就开始迅速下降，第6 个月时达到顶峰，1年后骨质可丢失12%～20%，这一阶段称为快速期；随后骨质丢失呈现平稳而缓慢的趋势，每年约丢失3%，该阶段称为慢速期。这种“双阶梯式”的进展提示GIOP 早期骨质丢失迅猛而后缓慢持续，因此应时刻干预GIOP。②骨质丢失程度与GC 使用剂量和用法有关。剂量越大则骨质丢失越显著，日剂量比累积剂量与骨折风险的相关性可能更高。GIOP 最易发生在长期大剂量口服GC 的人群中，隔日给药疗法及冲击治疗不能阻止骨质丢失。③目前普遍认为GC 诱导GIOP 并无最小安全剂量。对于GIOP，泼尼松的剂量≤2.5mg/d 为小剂量，2.5mg/d ＜泼尼松的剂量＜7.5mg/d 为中等剂量，泼尼松的剂量≥7.5mg/d 为大剂量。即使长期小剂量GC 吸入治疗，也可导致多部位骨质丢失。④GC 导致的GIOP 是可逆性的，一旦停止GC 治疗，BMD 可增高，骨折风险下降，但较为缓慢。当停止摄入GC 后，在初始6 个月内骨量恢复不明显，6 个月后骨量明显恢复，骨折风险逐渐回归至基线水平。当患者接受GC 治疗累积＞1g 时，需要停药超过15 个月才能够使骨折风险回归到基线水平。若已经发生GIOP 相关性骨折，则骨量无法恢复正常，因此应用GC 期间预防骨质丢失及骨折十分重要。⑤骨折与骨密度不平行，GIOP 患者未出现严重的骨质疏松时即可发生骨折。

美国风湿病学会（ACR）发布了2017年版的有关GIOP 的防治指南。我国中华医学会风湿病学分会于2013年发布了有关GIOP 诊治的专家共识。

应对措施：

（1）初始评估：个体发生骨折的风险还受其他因素影响，如年龄、种族、性别及伴随的骨质疏松危险因素。评估这类患者预防性抗骨质疏松治疗的利弊尤为重要。ACR 依据5年内的脊椎骨折发生率将骨折风险分为低度（＜5%）、中度（5%～10%）、高度（≥10%）3 层；又以40岁为年龄分界，采用不同的方法和工具进行评估（表2-2）。

1）骨折风险初始评估：所有骨折风险初始评估与再评估均是良好的经验推荐。不同年龄的骨折风险评估内容及体格检查内容详见图2-1。

2）骨折风险再评估：对于所有持续接受GC 治疗的成人及儿童患者，每12 个月应进行1 次临床骨折风险再评估。不同的年龄层和治疗阶段，再评估的频率也不同（图2-2）。

（2）治疗：开始长程GC 治疗成人患者（男性及非育龄妇女）GIOP 的初始治疗与预防推荐的理由及力度详见表2-3。

钙剂和维生素D 的摄入及生活方式的调整适用于所有接受GC 治疗的患者。所有接受GC 治疗的患者条件性推荐最佳钙剂摄入量（1 000～1 200mg/d）和维生素D 摄入量（600～800U/d，血清水平≥20ng/ml），生活方式的调整包括均衡饮食、维持体重、戒烟、常规承重或对抗性训练、限制乙醇摄入。

1）初始药物治疗：针对不同的年龄层、GC 的疗程和剂量不同、特殊人群（如育龄妇女、绝经后女性、器官移植患者）及儿童患者（表2-4，图2-3），在充分评估骨折风险的基础上，合理选择治疗方案，并且综合考虑骨折风险下降率、药物ADR 及花费后的药物治疗顺序。

2）随访治疗推荐：针对初始治疗失败或双膦酸盐类治疗后仍处于中至高危骨折风险的患者，随访治疗推荐见表2-5。双膦酸盐治疗药物见表2-6。

3）停用GC 后的治疗：年龄≥40岁、接受钙剂和维生素D 及其他抗骨质疏松药物治疗的成年患者，当停用GC 时，若评估骨折风险为低危，建议停用抗骨质疏松药物，否则继续完成抗骨质疏松疗程或直至评估骨折风险为低危；若评估骨折风险为高危，强烈推荐继续抗骨质疏松治疗。这些推荐都是条件性推荐。

GIOP 风险分层和监护也可按照我国的专家共识推荐进行监护（图2-4）。

4.细菌、病毒和真菌等各种感染 大剂量GC［＞3mg/（kg·d）］可干扰抗原被巨噬细胞吞噬及在细胞内的转化，抑制细胞毒性T 细胞和B 细胞对特异性刺激的增殖应答，具有较强的免疫抑制作用。因此，长期应用可使机体的防御功能降低，易诱发各种感染或使潜在的病灶扩大甚至波及全身，年迈体弱者尤甚。常见的有：①结核病灶的复燃和扩散；②继发金黄色葡萄球菌和真菌感染，甚至发展成细菌和真菌性败血症；③使水痘、牛痘接种和单纯疱疹等病毒感染的病情加重；④促使隐性疟疾和阿米巴病播散，感染部位多为肺、泌尿系统、肛周、膈下、腹腔与注射部位等；⑤眼用制剂可引起病毒、真菌、棘阿米巴和诺卡菌感染加重及诱发新的感染。

应对措施：已知有感染的患者开始GC 治疗时必须满足以下条件，包括①GC 是非用不可的手段：②病原菌已经明确，而且具备有效的抗菌药物治疗。目前大多数学者不主张在应用GC 的过程中合用抗菌药物预防感染，而是提出在应用过程中应密切观察，警惕感染的发生。一旦出现感染，须即刻查清感染的性质，选择敏感药物，予以足量治疗达到迅速控制，并同时撤减GC 的用量。

5.胃与十二指肠溃疡、消化道出血或穿孔 大剂量GC 抑制胃肠道的前列腺素合成，促进胃酸和促胃液素分泌，抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜的屏障作用，阻碍组织修复，干扰胆汁酸盐代谢，促进溃疡形成（类固醇性溃疡），并可诱发黏膜糜烂及出血，亦可使原有的消化性溃疡加重，两者均可进一步发展引起消化道出血和穿孔。治疗与一般消化性溃疡及其并发症相同。在少数患者可诱发急性胰腺炎或脂肪肝。为防止胃部并发症，对大剂量、长疗程应用GC 者，特别是有胃肠病史者应同时给予保护胃黏膜和/或制酸的药物。

应对措施：

（1）使用指征：对于使用GC 联用非选择性NSAID 的人群，无论何种剂量，都应予以PPI 预防胃黏膜损伤；对于给药剂量（以泼尼松为例）＞0.5mg/（kg·d）的人群或长期服用维持剂量（2.5～15.0mg/d）的人群，应密切关注其胃肠道出血症状，必要时予以PPI。根据患者的胃肠黏膜损伤情况减停PPI，暂未有明确的有关疗程的指导性意见。

（2）药物选择：①H₂RA 类，法莫替丁20mg、雷尼替丁150mg、西咪替丁400mg，均2 次/d；②PPI 类，奥美拉唑20～40mg、泮托拉唑40mg、兰索拉唑30mg、雷贝拉唑10～20mg、埃索美拉唑20～40mg，均1 次/d。首选口服，不能口服者才考虑静脉给予。

6.高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成、高脂血症 长期应用GC 可导致血脂异常和高血压。其可能因素有：①促进蛋白质分解，加速糖异生及增加脂肪沉积；②促进垂体分泌脂质动员激素，升高血脂，β-脂蛋白增多；③大剂量GC 促进肾小管对钠的重吸收增加，导致水钠潴留，血容量增多；④GC 促进排钾，导致高血压的易患性增高。

应对措施：

（1）高脂血症：①用他汀类药物可阻止因高血脂所致的动脉粥样硬化和预防心肌梗死的发生；②补充叶酸和复方B 族维生素（含维生素B₆ 和维生素B₁₂）可防止同型半胱氨酸升高（与动脉硬化和高血压有关）；③合理膳食，即减少饱和脂肪和糖类的摄入，增加水果、蔬菜和纤维的摄入，有利于控制高脂血症。

（2）高血压：①引起高血压者应给予低盐饮食，加服沙坦类、普利类、洛尔类、地平类和噻嗪类利尿药治疗；②对有基础疾病者，用激素冲击治疗时应进行心电监护，并延长输注时间（2～3h/次）；③对出现冠心病或心力衰竭者应转由相关专科进行强心、利尿、血管扩张、抗凝等治疗。

7.肌无力、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 1932年，Harvey Cushing 首次报道了糖皮质激素诱导的肌病，是库欣综合征的诸多表现之一，主要表现为近端肌无力和上肢肌肉萎缩，不伴疼痛，病程呈亚急性，往往达数周或数月，其发生概率、严重程度与激素剂量呈正相关。常发生在泼尼松的相当剂量＞40mg/d、使用氟化激素如地塞米松时，肿瘤患者和老年人的风险高，有报道称激素引起的肌病发病率达60%。其发病机制是GC 对肌肉有直接的分解代谢作用，降低蛋白质的合成，增加蛋白质的分解代谢，从而导致肌肉萎缩。诊断比较困难，因其肌酶、肌活检及肌电图检测往往正常。激素减量后3～4 周症状开始改善，停用激素后肌肉功能恢复正常常需数月至1年。应警惕肌病危象（松弛性瘫痪、机械性换气困难）的发生，因其症状急，故死亡率高。眼用制剂可引起角膜上皮修复和伤口愈合延迟、角膜基质溶解，甚至角膜溃疡、穿孔等。

应对措施：①需激素长程治疗的患者不用氟化激素，或用非氟化激素如泼尼松替代；②合用激素助减剂以减少激素用量：③激素的隔晨给药疗法可减少本病的发生率：④适当运动和高蛋白饮食可减轻肌萎缩。

8.皮质类固醇性青光眼、白内障 眼是GC 的重要靶器官，全身或局部长期用药会出现眼部的并发症，以青光眼、突眼和白内障较常见。18%～36%的长期使用GC 的患者出现眼压升高甚至开角型青光眼，多见于40岁以上者或原有糖尿病、高血压的患者。眼压升高是可逆性的，可用降眼压药物，不一定要停用GC。GC 对眼压的影响与其种类、用法、时间长短和剂量有关。全身用药的眼压反应小，局部用药的眼压反应较大。地塞米松、泼尼松龙和倍他米松较易发生，可的松、氢化可的松不易发生。浓度高、剂量大则反应较大，反之则小。一般认为使用GC 0.5～1年即引起白内障。GC 性白内障的发生与个体遗传性有关。白内障多见于小儿，尤其是婴儿的敏感性高。长期用药的儿童的白内障发生率为20%～40%，而且常是不可逆性的，停药后可继续加重。即使减量或者停药往往也不能使已经混浊的晶状体恢复正常的透明度。

应对措施：长期用激素治疗者每6～12 个月行1 次眼科检查，如视力下降至0.3 以下，应及时去眼科行超声雾化治疗。

9.精神症状 如焦虑、兴奋、欣快感或抑郁、失眠、性格改变，严重时可诱发精神失常、癫痫发作。

应对措施：①用激素前了解患者是否有精神疾病或家族史，如有应尽量避免使用。②每日分次给药疗法能干扰自身激素的正常产生，引起睡眠障碍；如改用时辰给药疗法，晚间苯二氮类抗焦虑药等可改善睡眠障碍。③碳酸锂对防治激素诱发的躁狂型精神病效果良好。④对应用地塞米松治疗的患者，如出现精神症状，应及时更换为其他激素。

10.儿童长期应用影响生长发育。

应对措施：①尽量改用激素替代治疗。因一旦停用激素，患儿常会出现一个补偿性的发育急速期，使身体发育至正常水平。②隔日给药疗法可减轻影响，但不能完全消除影响。③必要时给予生长激素治疗，以起到逆转分解代谢的效应。

11.外用GC 的皮肤系统ADR 长期外用GC 可能诱发或加重局部感染，如加重痤疮、疥疮感染程度，导致皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、多毛、色素改变、激素依赖及反跳、口周皮炎，产生难辨认癣、难辨认毛囊炎、接触性皮炎，诱发溃疡、毛囊炎或粟粒疹、脂肪或肌肉萎缩等ADR；在面部长期外用时可出现口周皮炎、酒渣鼻样皮损等。全身长期大面积应用可能因吸收而造成HPA抑制、类库欣综合征、婴儿及儿童生长发育迟缓、血糖升高、致畸、矮小症等系统性ADR。肾上腺糖皮质激素接触性皮炎近年也多有报告，根据明确的用药史，自觉症状如瘙痒、烧灼感、疼痛及接触药物后的局部皮损表现进行诊断。斑贴试验对于区分刺激性皮炎及变应性接触性皮炎有重要意义，前者可疑药物斑贴试验阴性而后者阳性。

应对措施：

（1）评价：外用药在使用过程中出现ADR，应立即停药，评价ADR。贴剂及硬膏则应在去除药物至少30 分钟后进行判定，以排除局部压迫造成的皮肤红斑反应。

1）主观症状：包括瘙痒、疼痛或烧灼感，可以按照4 级方法评价。即0=无；1=轻度，不影响日常生活及睡眠；2=中度，影响日常生活，但不影响睡眠；3=重度，影响睡眠。

2）皮损表现：包括红斑、丘疹、水肿、水疱、大疱、渗出、脓疱、糜烂、渗出及溃疡、肥厚、脱屑等，可以按照4 级方法评价。即0=无；1=轻度，只有模糊的红斑，没有水肿（皮损摸不到）及丘疹；2=中度，有清晰的红斑，伴水肿（皮损可以触摸到）及丘疹；3=重度，出现水疱、大疱、渗出或脓疱、糜烂、渗出或溃疡或风团、肥厚。

（2）处理：主观症状及皮损表现积分之和≤2 的轻度刺激性皮炎无须处理，可以在密切临床观察的情况下继续应用；积分≥3 的刺激性皮炎应停药，必要时待反应消退后缩短使用时间或降低药物浓度后尝试使用；变应性接触性皮炎、速发型接触性反应及光接触性皮炎不应再继续用药。

12.吸入性糖皮质激素的ADR 包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌定植、感染；长期使用较大剂量的吸入性糖皮质激素者也可能出现全身ADR。

应对措施：严格按照吸入装置说明书中的吸入步骤使用，吸完后要漱口并吐出。

13.自身抵抗或速发型变态反应 GC 具有良好的抗过敏作用，但GC 对特异性过敏体质的人也具有致敏性。GC 本身也作为一种抗原刺激机体产生抗体，当过敏体质的人再次接受这种抗原时，可产生速发型变态反应，引起过敏性休克。甲泼尼龙和地塞米松等偶可引起Ⅰ型变态反应。地塞米松过敏反应在21～40岁高发，近半数存在其他食物和/或药物过敏史，过敏体质比例较高的人群发生多种药物如地塞米松过敏反应的概率比普通人群要高。地塞米松过敏反应大多以速发型表现为主，不管是什么原因需要使用地塞米松注射给药，给药时及给药后30 分钟是临床观察的重点。

应对措施：关注地塞米松的使用风险和安全性信息，尤其是注射剂，除要做到严格按适应证给药、详细询问过敏史、认真选择给药途径和给药剂量外，使用或观察30 分钟后再让患者离院。

14.抑制HPA，肾上腺皮质功能减退 用泼尼松20mg/d 持续1 周即可引起HPA 抑制，但一般来说，如果应用外源性GC 的时间在3 周以内，HPA 的功能恢复较快，突然停药致发生急性肾上腺危象的可能性很小。用泼尼松15mg/d 以上剂量治疗1年以上者，停药后HPA 的恢复约需半年。有临床研究表明，在急性淋巴细胞白血病患儿中几乎所有患儿在停用激素的前几天内就出现肾上腺功能不全，多数患儿在几周内即可恢复，一小部分患儿的肾上腺功能不全甚至持续到34 周。接受泼尼松治疗的患儿的肾上腺功能不全恢复时间要短于接受地塞米松治疗的患儿，使用氟康唑的患儿的肾上腺功能不全恢复时间延长。

应对措施：

（1）评估风险

1）可能出现HPA 抑制的患者：①所有接受过剂量＞20mg/d 泼尼松或等效糖皮质激素治疗，且给药超过3 周的患者；②任何在晚间或睡前接受过泼尼松给药超过数周者；③任何出现类库欣综合征表现的患者。

2）HPA 抑制可能较小的患者：可以在认为对已有疾病的治疗适当时逐渐停药。①接受糖皮质激素治疗的时间短于3 周的患者；②采用隔日给药疗法治疗的患者。

3）风险中等或不确定HPA 抑制风险的患者：①服用20mg/d 泼尼松或等效糖皮质激素3 周以上的患者；②＜10mg/d 泼尼松或等效药物治疗，且并非在睡前单次用药，用药时间大于数周的患者。

（2）防治措施：①在控制病情的前提下，尽可能减少激素的使用剂量和时间，但长期应用者不宜骤停，应逐渐减量；②采用时辰给药疗法，应用中效糖皮质激素及停药前改用隔晨给药疗法均可减少抑制程度；③长疗程患者停药后如遇大的应激（如手术、外伤、严重感染等）应再补充激素以免发生“危象”（出现疲劳、纳差、恶心、发热，偶有低血压和休克）；④对长期应用激素者，积极加用有效的其他治疗方法以减少激素用量；⑤当泼尼松量减为隔日用5mg 时，应检测早晨8 时的血浆皮质醇水平，当达到＞10μg/dl 时方能终止激素治疗。

GC 可引起全身各个系统的ADR，总结见表2-7。

二、糖皮质激素的药物相互作用及监护要点

糖皮质激素主要通过CYP3A4 途径在肝脏和其他组织中进行代谢，例如倍他米松、地塞米松等可被CYP3A 酶家族代谢。CYP3A4 和CYP3A5 基因多态性与GC 抵抗和敏感性相关。

1.CYP3A4 与CYP3A5 基因多态性对糖皮质激素的作用

CYP3A 酶通过脱氢和羟基化作用代谢地塞米松、布地奈德等多种GC。在CYP3A 亚家族中，CYP3A4 对代谢GC 最有效，CYP3A5 次之；CYP3A5*3（A6986G）AG/GG 型、CYP3A5*6（G14690A）GA/AA 型可致CYP3A5 酶活性降低，携带这两种基因的个体比携带CYP3A5*1AA 型的个体拥有更高的血药浓度。CYP3A4 与CYP3A5 基因多态性会导致其编码的CYP3A 酶活性改变，携带CYP3A4*22（C15389T）T 等位基因的个体可使其编码的CYP3A4 酶活性降低，携带CYP3A5*3（A6986G）G 等位基因的个体可使其编码的CYP3A5 酶活性显著降低，从而影响GC 在体内的代谢。应用GC 时，CYP3A4*22（C15389T）CT/TT 型、CYP3A5*3（A6986G）AG/GG 型个体需要更低的药物剂量，以防止发生ADR。

2.糖皮质激素作为诱导剂对CYP450 的作用

在临床用药过程中，药物若对CYP450 存在诱导作用，则能通过影响CYP450 表达而影响药物代谢。在人肝脏细胞中，地塞米松对CYP3A 有诱导作用；在肺组织，地塞米松、布地奈德、倍氯米松可使CYP3A5mRNA 的表达量增加4～6 倍。

从表2-8 可知，大部分吸入性或鼻用GC 在胃肠道中被吸收，最终经肝药酶代谢，主要涉及的肝药酶有CYP3A4 和CYP2D6。因此，在与CYP3A4和CYP2D6 抑制剂合用时就会使得其在体内的代谢减慢，进而影响药物的曲线下面积（area under the curve，AUC）、半衰期等，使得ICS 或INCS 引起全身ADR 的风险大大增加。

药物相互作用总结：①与肝药酶CYP3A4 抑制剂如红霉素等合用可减少激素的代谢，升高其血药浓度；与巴比妥类药物、苯妥英、卡马西平、利福平等肝药酶诱导剂合用能加速激素的代谢。②与环孢素合用可能增强两者的活性。③与避孕药或雌激素制剂合用可能减少某些激素的肝代谢。④与NSAID合用可增加胃肠道ADR 发生风险，增强对乙酰氨基酚的肝毒性；低凝血酶原血症患者谨慎合用激素与阿司匹林。⑤与有排钾作用的药物（如两性霉素B、利尿药）合用时有导致心脏增大和充血性心力衰竭的报道，合用时应监测血钾。⑥与洋地黄类药物合用可能增加因低钾血症而引发心律失常的风险。⑦与胆碱酯酶抑制药合用可导致重症肌无力患者严重无力；若可能，应于皮质类固醇治疗开始前至少24小时停用胆碱酯酶抑制药。⑧皮质激素，尤其是泼尼松龙可增加异烟肼在肝脏的代谢和排泄，降低异烟肼的血药浓度和疗效。⑨GC可促进美西律在体内的代谢，降低血药浓度。⑩与生长激素合用可抑制后者的促生长作用。与华法林合用时应频繁监测凝血指数。GC 可能升高血糖从而减弱降血糖药的作用，合用时可能需调整降血糖药的剂量。麻黄碱增强GC 的代谢清除，甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加。与蛋白同化激素合用可增加水肿的发生率，使痤疮加重。与制酸药合用可减少泼尼松或地塞米松的吸收。与抗胆碱药（如阿托品）长期合用可致眼压升高。与免疫抑制剂合用可增加感染的风险，并可能诱发淋巴瘤或其他淋巴细胞增生性疾病。

三、糖皮质激素不同用法的监护要点

（一）冲击治疗

GC 冲击治疗多用于危重患者的抢救，且ADR 较多，故在应用前应充分评估适应证和禁忌证，慎重选择。

1.循环系统

GC 如果输注速度过快，可导致心肌中毒，出现多种异常心电图及心律失常甚至心源性猝死。建议在激素冲击治疗的实施过程中进行连续的心电监护，有基础疾病者应延长给药时间（2～3h/次）。若在下次输注GC前心电图未恢复正常，应暂停治疗，直到恢复正常后再完成冲击治疗疗程。对于既往病史有心律失常的患者，特别是老年人，不适合应用激素冲击治疗，必要时可在严密的心电监护并具备抢救设施的条件下实施。

在高剂量GC 治疗过程中及输液后，收缩压和舒张压均升高，在输液过程中更明显。一般在输液结束后3小时舒张压恢复到以前的水平，但收缩压需要6小时才可恢复。一般情况下血压为轻至中度升高，如果患者的血压升高并出现症状，应立即减慢输液速度，症状一般可自行缓解，无须特殊处理。若血压仍高，可服用抗高血压药。如果血压持续升高并出现高血压危象，应采取抢救措施。同时，在应用GC 前应对患者的血压进行监测，既往有高血压病史者慎用，有严重高血压者禁用。

2.免疫系统

GC 冲击治疗可抑制机体的抗体形成，干扰体液免疫和细胞免疫功能，使机体的免疫力下降，故可诱发或加重感染。患者易发生的感染性疾病包括结核病、化脓性感染、病毒及真菌感染等，感染部位多发生在肺、肛周、尿路系统、腹膜和注射部位。

另外，当患者应用GC 治疗且合并感染时，其感染症状可能被GC 的抗炎作用掩盖；同时，GC 治疗可使白细胞计数明显增多、中性粒细胞计数增加，故易与感染所致的白细胞计数升高相混淆，可能贻误感染的诊断和治疗。所以当临床高度怀疑患者发生感染时，应及时行血培养或其他微生物学检查明确诊断，并立即应用敏感的抗菌药物。对于严重感染且必须同时应用GC 的患者，应同时联用足量有效的抗菌药物。感染控制后，应先停GC，后停抗菌药物。

3.骨骼系统

大量使用GC 可增加钙、磷排泄，减少钙、磷吸收，并抑制成骨细胞活力，最终导致骨质疏松甚至骨坏死。在严重急性呼吸综合征（SARS）后期，有许多患者出现股骨头坏死及膝关节、踝关节和肩关节坏死，可提示GC 对骨代谢有很大影响，且剂量越大危险系数越高，即使是短疗程也是如此。对于采用GC 治疗的患者，包括高剂量冲击治疗后长期低剂量维持治疗的患者，应测量脊椎骨密度、血浆25-羟维生素D₃ 水平、尿钙水平。单用钙剂并不能阻止GC 引起的骨质丢失，必须和维生素D 联合应用才有效。若患者的尿钙排泄过多［≥4mg/（kg·d）］，可采用噻嗪类利尿药。高危患者可以应用双膦酸盐类、降钙素或活性维生素D。

4.消化系统

GC 治疗后消化性溃疡的发病率显著增加，且具有症状轻而出血率高、穿孔率高等特点。GC 的使用也有可能导致脂肪肝、胰腺炎。GC冲击治疗前应告知患者不要暴饮暴食，要多吃新鲜水果和蔬菜。医师或药师可每天询问患者的自觉症状，了解有无腹痛、腹胀、胃痛等情况，应嘱患者自行观察大便颜色，若有症状应留取大便标本化验大便潜血等。若患者有消化道溃疡病史，应及早预防性应用口服抗酸药，可选择H₂ 受体拮抗剂如雷尼替丁或法莫替丁，也可选择PPI。当患者改为口服泼尼松片时，严格要求患者于早餐后服药。

5.精神科

中枢兴奋性增高以欣快感最常见，早期症状从愉快到轻微躁狂、兴奋以致失眠为常见，也有表现为抑郁、焦虑甚至自杀倾向者。某些患者欣快和抑郁可交替发生。此外，还可出现妄想、幻觉、木僵等症状。GC 诱发的精神失常往往随着药物减量或停药而消失，也有GC 致严重癫痫样发作的报道。因此，GC 冲击治疗开始应注意观察患者的精神状态，包括有无失眠、精神兴奋、激动情况，尤其对于高危患者，应加强监护，一旦出现精神症状应及时减量或停药，并完善辅助检查；早期给予患者安慰，使其保持心情平和；病室应保持安静、凉爽和空气清新，可让患者适当看电视，避免多思多想；若患者出现失眠，可酌情睡前给予艾司唑仑1～2mg，促进睡眠，保证足够的休息；精神症状较严重患者可通过精神科的诊疗，使用镇静药、抗抑郁药等控制病情。

6.电解质

GC 通过对下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈抑制，促进肾远曲小管的Na+-K+交换，使远曲小管、集合管的Na+重吸收增加，K+排出增加，使K+从尿中丢失，从而造成水钠潴留和低钾血症。对于GC 冲击治疗的患者，对血钾的影响较大，故在用药前应保证患者的血钾在正常水平，如合并心脏病的患者应保证血钾在4.0mmol/L 以上。虽然低钾血症并不是使用GC 的禁忌证，但对于冲击治疗的患者应慎重，除非为挽救患者生命，应将低钾血症纠正后再行冲击治疗。在GC 治疗的同时可口服氯化钾片2g/d，嘱患者多食香蕉等含钾丰富的水果。如患者复查血钾时低于正常，除积极补充血钾外，应控制输入GC 的速度，尽量在24小时内均衡给药。

7.内分泌系统

GC 可通过多种机制引起血糖升高。GC 用药前应测量空腹血糖，与用药后的监测数值进行对比；在用药后应监测血糖的动态变化，血糖升高超过安全范围或者波动超过基础数值的30%时应给予降血糖药治疗；对有糖尿病病史的患者，告知其应坚持原有的用药，定时监测血糖变化，一般为4 次/d，以便及时调整降血糖药的剂量，必要时应改变治疗方案。对GC 冲击治疗的患者，应在患者调整GC 剂量时密切关注患者的血糖变化，调整口服降血糖药或胰岛素用量，避免出现低血糖的情况。

（二）眼用糖皮质激素

GC 类眼用制剂是目前治疗眼部炎症反应最常用和最有效的药物之一。

按药物作用时间，激素眼用制剂可分为短效、中效和长效3 类。短效如氢化可的松滴眼液，作用时间为8～12小时；中效如1%醋酸泼尼松龙滴眼液、0.5%醋酸可的松滴眼液、0.5%氯替泼诺滴眼液、0.1%和0.02%氟米龙滴眼液，作用时间为12～36小时；长效如0.025%地塞米松磷酸钠滴眼液等，作用时间为36～54小时。此外，还有激素联合抗菌药物的复方制剂，如妥布霉素+地塞米松滴眼液（0.1%）和眼膏、复方新霉素+多黏菌素+醋酸泼尼松龙滴眼液（0.5%）等。一般而言，滴眼液或眼膏的药物浓度越高，进入眼内的药物浓度就越高。醋酸配方制剂具有亲脂性特点，较磷酸盐制剂具有更好的角膜渗透性。研究表明，激素与抗菌药物合用，激素的生物利用度会出现不同程度的降低。

激素眼用制剂的适应证：①免疫相关性角膜及眼表疾病，如过敏性角结膜炎、中至重度眼干燥症、免疫相关性角膜炎，周边部角膜溃疡可在排除感染的情况下密切观察使用；②感染性角膜病，如单纯疱疹病毒性角膜炎基质型和内皮型、细菌性角膜炎感染控制后、病毒性角结膜炎伴有假膜形成、钱币状角膜炎；③角膜移植术后预防及治疗免疫排斥反应；④激光角膜屈光手术后，常见于角膜和眼表手术后；⑤各种类型的角结膜烧伤的早期（1 周内）和恢复期。

激素眼用制剂的使用原则：①角膜感染病因不明者不用或慎用。②中央角膜溃疡者慎用或不用；周边免疫相关性角膜炎伴浅溃疡者可试用，建议先小剂量使用低浓度和半衰期短的滴眼液，慎用眼膏和结膜下注射给药方式；周边免疫相关性角膜溃疡、病毒性角膜炎基质坏死型者可在行角膜坏死组织清除联合羊膜覆盖术或结膜瓣移植术后应用激素眼用制剂。③符合适应证的角膜及眼表疾病者初始可使用足量的高浓度制剂，有效后逐渐减量。首选单纯激素眼用制剂。④用药后应密切观察随诊，减少并发症发生。慎用激素者在使用激素后建议48小时内随访。

激素眼用制剂的禁忌证：①感染性角膜溃疡，包括真菌、棘阿米巴和诺卡菌感染角膜溃疡；病毒性角膜炎上皮型及急性淋球菌角结膜炎。②眼部热烧伤和化学烧伤致角膜自溶期。③相对禁忌证为细菌性角膜溃疡，一般不使用激素眼用制剂；若病情已得到控制，可在足量、有效的抗菌药物治疗的基础上选用小剂量、低浓度和短效激素滴眼液。

（三）皮肤外用糖皮质激素

依据皮肤血管收缩试验等方法，外用糖皮质激素的作用强度可以分为许多级别。临床上常用的分级方法是4 级分类法，将其分为超强效、强效、中效和弱效4 类。

超强效糖皮质激素和强效糖皮质激素适用于重度、肥厚性皮损，一般每周用药不应超过50g；连续用药不应超过3 周；尽量不用于＜12岁的儿童；不应大面积长期使用；除非特别需要，一般不应在面部、乳房、阴部及皱褶部位使用。国内外常用的超强效糖皮质激素包括0.05%丙酸氯倍他索凝胶、软膏、乳膏及泡沫剂，0.05%醋酸双氟拉松软膏及0.1%氟轻松乳膏等；强效糖皮质激素包括0.1%哈西奈德乳膏、软膏及溶液，0.1%安西奈德软膏，0.05%二丙酸倍他米松凝胶及软膏，0.05%丙酸氯倍他索溶液（头皮剂），0.025%丙酸倍氯米松软膏，0.25%去羟米松软膏剂及乳膏，0.05%卤米松乳膏，0.05%二丙酸倍他米松乳膏或软膏，0.1%戊酸倍他米松乳膏，0.05%醋酸氟轻松软膏、乳膏或凝胶及溶液，0.1%糠酸莫米松软膏，0.005%丙酸氟替卡松软膏，0.1%曲安奈德软膏，0.5%曲安奈德乳膏等。有的药品仍沿用“霜”，作为剂型的属性。

中效糖皮质激素适用于轻至中度皮损，可以连续应用4～6 周；＜12岁的儿童连续使用尽量不超过2 周；不应大面积长期使用。常用的中效糖皮质激素有0.1%糠酸莫米松乳膏和洗剂，0.1%丁酸氢化可的松软膏、乳膏及洗剂，0.05%丙酸氟替卡松乳膏，0.1%曲安奈德乳膏及软膏、洗剂，0.12%戊酸倍他米松泡沫，0.025%氟轻松软膏及乳膏，0.2%戊酸氢化可的松乳膏，0.05%二丙酸倍他米松洗剂，0.1%戊酸倍他米松乳膏及洗剂，0.05%丁酸氯倍他松软膏等。

弱效糖皮质激素适用于轻度及中度皮损（包括儿童皮肤病、面部和皮肤柔嫩部位），可以短时较大面积使用，必要时可以长期使用。常用的弱效糖皮质激素有0.05%地奈德软膏、乳膏、凝胶、泡沫剂及洗剂，0.1%戊酸倍他米松洗剂，0.01%氟轻松乳膏及0.05%氟轻松溶液，0.025%曲安奈德乳膏及水剂，以及外用各种剂型的氢化可的松、泼尼松和地塞米松制剂如0.5%醋酸氢化泼尼松软膏、0.05%醋酸地塞米松软膏、0.025%醋酸氟氢可的松软膏等。

软性糖皮质激素是指糖皮质激素的全身吸收很少或者在皮肤内被吸收后能迅速地被分解代谢为无活性的降解产物，而局部却保留高度的活性，故对HPA 的抑制及其他全身ADR 大为减少、治疗指数大为提高。软性激素适合于老年人、婴幼儿及较大面积使用。国内现有的软性糖皮质激素有糠酸莫米松及丙酸氟替卡松。需要注意的是，使用软性糖皮质激素并不意味着皮肤局部的绝对安全，提高外用激素安全性的关键还是在症状可控的前提下尽可能选择效能最低的激素制剂。

1.外用糖皮质激素的禁忌证

对糖皮质激素或其基质等成分过敏是绝对禁忌。各种皮肤感染如真菌、细菌、病毒等感染，酒渣鼻、痤疮、口周皮炎、皮肤溃疡等则为相对禁忌，必须评估风险和效益比，在充分控制原发病的基础上方可考虑使用。

2.外用糖皮质激素前应注意的问题

首先明确皮肤病的诊断是否正确；是否存在外用糖皮质激素的适应证及禁忌证；所选糖皮质激素的强度、剂型是否合适；对拟用药物的作用、ADR、使用方法、注意事项是否了解；能否在适当的时间内控制病情；病情控制后能否很快减量直至停药。应向患者或家属交代用药的必要性、注意事项、可能发生的ADR 及防范方法。最后，必须注意使用糖皮质激素时不能忽视针对病因和诱发因素的检查和治疗。

3.使用方法及注意事项

（1）初始强度选择：

皮肤病的种类和皮损的性质是选择外用糖皮质激素需要考虑的首要因素。原则上是首先选择足够强度激素中的最小强度的激素，避免使用过强或强度不足的制剂。一般角化、苔藓化或肥厚的皮损及盘状红斑狼疮、白癜风、斑秃、大疱性类天疱疮等疾病的皮损应首选强效糖皮质激素；轻度红斑、微小丘疹或脱屑性皮损，尤其是身体柔嫩部位的皮损首选弱效糖皮质激素；其他皮炎、屈侧银屑病及红皮病可以选择中效糖皮质激素。

（2）剂型选择：

根据皮损的性质及部位选择。软膏的透气性差、润肤性强，适合肥厚、角化的皮损，尤其是掌跖部位者，而不要用于面部等柔嫩部位的非肥厚、角化的皮损；乳膏及凝胶可用于包括各种急性、亚急性、慢性皮损；凝胶、洗剂及溶液剂更适合头皮及毛发浓密部位；酊剂及醑剂适合肥厚、苔藓化的皮损。对于过度肥厚的皮损，激素可以封包以增加疗效。

（3）复方制剂及联合治疗：

怀疑合并有细菌或真菌感染的皮损可以使用含相应的抗微生物药物的复方制剂1～2 周；斑块性银屑病可以使用含卡泊三醇或他扎罗汀的复方制剂；肥厚、角化的皮损可使用含角质松解剂的复方制剂。硝酸益康唑/ 曲安奈德乳膏对急性湿疹、亚急性湿疹、脂溢性皮炎、尿布皮炎、传染性湿疹样皮炎、接触性皮炎、自敏性皮炎等多种皮炎湿疹的有效率超过90%，多年临床使用安全性好。出现症状的炎症性皮肤癣菌病，包括足癣、体癣（除面部外）、股癣，初始治疗2 次/d。股癣的治疗不应超过2 周，足癣/体癣的治疗不应超过4 周，一旦症状缓解必须替换成单纯抗真菌药。注意面部、腹股沟、尿布区及婴幼儿、免疫缺陷者的浅部真菌感染不应该使用。

（4）使用方法和疗程：

治疗开始时选择强度合适的激素连续应用，直至症状控制。皮炎湿疹类皮肤病多在1～2 周控制症状。如果使用2 周后疗效不满意，除考虑所用的药物强度是否足够外，还应考虑诊断是否正确、是否去除病因及诱因、是否合并感染、是否对所用的激素过敏及患者依从性等原因，进行相应的处理。待病情控制，即瘙痒和皮疹明显消退后，再换用强度较初始激素强度低的激素维持一段时间或使用非激素制剂。对于某些病因已经去除的皮肤病如接触性皮炎可以停药，而其他慢性复发性疾病如慢性湿疹、特应性皮炎等在皮损明显消退后可以选择以下维持治疗。即①长疗程间歇疗法，可在皮损消退后每周间歇使用1～2天，疗程为半年左右，可有效减少复发；②序贯疗法，每日使用激素与非激素制剂各1 次至皮损完全消退后，再使用非激素制剂间歇维持。

红斑鳞屑性皮肤病如银屑病非急性期通常采用序贯疗法，初始选用强效糖皮质激素或糖皮质激素与维生素D₃ 衍生物或维A 酸联合用药或直接使用复方制剂应用2～4 周，至皮损变平、症状控制后用非激素制剂维持治疗2～3 个月。白癜风、斑秃等多需要应用强效或中强效糖皮质激素3 个月以上才能够见效。皮肤血管炎、非感染性肉芽肿、皮肤淋巴细胞浸润症、增生性瘢痕、皮肤T 细胞淋巴瘤等常需要长时间间歇性按需用药。

（5）用药次数：

一般1～2 次/d，使用次数不宜过多。

（6）药量：

指尖单位（fingertip unit，FTU）指从一个5mm 内径的药膏管中挤出一段软膏，恰好达到由示指指端至远端指间关节横线间的距离长度的药量，约为0.5g，可以供双侧手掌均匀涂抹一遍，据此可以推算相应皮损的用药量。

4.特殊人群及特殊部位用药

（1）孕妇或哺乳期妇女：

外用激素对人类胎儿发育的影响尚不完全明确，妊娠期应慎用。必须应用时，在取得患者同意后可以使用弱效、中效或软性糖皮质激素。妊娠早期勿用含氟激素。哺乳期勿在乳部应用。

（2）婴幼儿、儿童及老年人：

由于皮肤薄、代谢及排泄功能差，大面积长期应用容易全身吸收而产生系统性ADR，一般选择弱效或软性糖皮质激素如糠酸莫米松。除非临床特别需要或药品特别说明，慎用强效及超强效糖皮质激素。在婴儿尿布区不使用软膏（相当于封包会增加吸收）。多数糖皮质激素没有明确的年龄限制，强效糖皮质激素卤米松的说明书指出2岁以下的儿童可以应用，但连续使用不应超过7天。

（3）皮肤柔嫩部位：

如面部、眼周、颈部、腋窝、腹股沟、股内侧、阴部等部位皮肤薄，激素的吸收率高，更容易产生表皮萎缩、萎缩纹、局部吸收及依赖/反跳综合征，应禁用强效、含氟制剂。必须使用时，可以选地奈德制剂、糠酸莫米松凝胶或乳膏、丙酸氟替卡松乳膏、氢化可的松制剂等。一般湿疹性皮炎用药1～2 周，红斑鳞屑性皮肤病用药2～3 周，其他斑秃、白癜风、红斑狼疮等可以适当延长用药时间。

（4）毛发浓密部位：

如头皮，根据皮损的性质选择合适强度的激素，剂型可选溶液、洗剂、凝胶。

5.ADR 监测

应该主动对ADR 进行监测。建议强效、超强效糖皮质激素每2 周复诊检查1 次，中效糖皮质激素每3～4 周检查1 次，弱效糖皮质激素每4～6 周检查1 次，观察有无系统性及局部ADR。规范使用GC 相对是安全的。卤米松乳膏短期应用的ADR 发生率仅为1.2%，连续应用2 个月以上者的ADR 发生率为2.84%，主要为局部刺激和色素沉着等。有临床试验对中至重度慢性泛发性湿疹（皮损占身体面积的30%～60%）患者给予卤米松乳膏治疗，疗程为14天，结果发现15g/d 的剂量不会影响血浆皮质醇水平。大剂量（剂量≥20g/d）使用卤米松乳膏会暂时影响血浆皮质醇水平，但停药后可自行恢复。对于慢性疾病如白癜风等需要长期用药时，推荐卤米松乳膏间歇疗法，1～2 次/d，用2 周停1 周，或每月用药15天的治疗方案，可降低激素用量、减少ADR。对于儿童肥厚性皮损，避免长期连续使用卤米松乳膏治疗。2岁以上的儿童连续治疗不应超过2 周，2岁以下的儿童连续治疗不应超过7天。涂药面积不应超过体表面积的10%。