第二节　糖皮质激素的作用特点

一、糖皮质激素的药理作用

1.抗炎作用

（1）通过多种机制对抗由各种原因导致的炎症。主要机制为：①抑制炎症介质（如前列腺素和白三烯）的产生并促进抗炎因子的合成；②降低血管通透性，减少炎性渗出；③抑制炎症细胞活化，减少炎症细胞向炎症部位聚集；④调节细胞因子的产生。表现在炎症早期通过减轻水肿、渗出、炎症细胞浸润，改善局部红、肿、热、痛等症状；在炎症晚期抑制毛细血管和成纤维细胞增殖、肉芽组织形成，预防组织粘连和瘢痕形成。值得注意的是，炎症反应不仅是机体的一种防御功能，同时也是组织修复的重要过程。因此，GC 在抗炎的同时也降低机体的防御功能，可导致感染扩散及阻碍伤口愈合。

（2）通过基因和非基因效应发挥作用。①基因效应：糖皮质激素主要通过与靶细胞细胞质内的糖皮质激素受体（GR）结合而产生信号传递，最终发挥其生物学作用。糖皮质激素受体几乎在所有人类细胞上均有表达，包括淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞等炎症细胞。②非基因效应：糖皮质激素的非基因效应主要通过膜结合受体和/或细胞膜的生化作用介导，通过激素的选择性膜受体和/或抑制钙和钠跨膜运转稳定细胞膜。基因效应一般发生在糖皮质激素与细胞质受体结合30 分钟后；而非基因效应的主要特点为起效迅速，在数秒或数分钟内出现，并与DNA 转录及蛋白质合成无关。GC 的非基因效应是其抗过敏作用、对ACTH 的负反馈调节，以及产生行为效应和心血管效应（可导致艾迪生病危象）的主要作用机制。

GC 的基因效应与用药剂量相关。在小剂量应用泼尼松（≤7.5mg/d）时，激素完全通过基因效应发挥作用而几乎没有ADR；剂量增加时，激素的基因效应呈显著的剂量依赖性，其ADR 也随剂量增加与时间增长而加大；当应用中等剂量泼尼松（30～100mg/d）时，由于激素受体的饱和度增加，剂量依赖性越来越小，GC 的基因效应趋近于最大值，但ADR 严重，不能长期使用；在泼尼松的剂量为30～250mg/d 时非基因效应有显著的剂量依赖性，超过250mg/d之后逐渐减小。

2.免疫抑制作用

小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫。①抑制单核巨噬细胞对抗原的吞噬与呈递；②对淋巴细胞有破坏作用，抑制细胞免疫功能，大剂量可抑制B 细胞向浆细胞转化而干扰体液免疫功能；③消除免疫反应所致的炎症反应。可以抑制组织器官的移植排斥反应和皮肤迟发型过敏反应，对自身免疫病也能发挥作用。

3.抗毒素、抗休克作用

超大剂量或大剂量的糖皮质激素已被广泛应用于各种休克的抢救治疗中。其抗休克作用主要依赖非基因效应，作用机制主要有扩张痉挛收缩的血管，并加强心肌收缩力；降低血管通透性，使微循环的血流动力学恢复正常，改善休克状态。GC 虽不能直接中和内毒素，但可通过稳定细胞膜及溶酶体膜，减少内源性致热原的释放，提高机体对细菌内毒素的耐受力，抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应，从而迅速退热并缓解乏力、食欲减退等中毒症状。

4.其他作用

GC 可刺激骨髓造血功能，增加红细胞和血红蛋白含量；能提高中枢神经系统的兴奋性，影响认知能力和精神行为，出现欣快感、激动、失眠及焦虑、抑郁等症状，甚至诱发精神失常；能增加胃酸与胃蛋白酶原的分泌，提高食欲，但大剂量长期应用可诱发或加重溃疡。

GC 对细胞、组织和器官的主要临床作用见图1-2。

二、糖皮质激素的药动学和药效学

目前临床应用的GC 品种多样，由于化学结构、给药方式、疾病不同，使得药理特性、药动学和药效学也各不相同。

（一）糖皮质激素的药动学

在血清中大部分氢化可的松与CBG 和白蛋白结合。除泼尼松龙以外的合成类GC 几乎不与或少量与CBG 结合，其2/3 与白蛋白发生弱结合，1/3 以游离形式存在于循环中。合成GC 的血浆消除半衰期通常长于氢化可的松，从泼尼松的约1小时到地塞米松的超过4小时，且存在明显的个体间变异；在中老年人中的清除率低于年轻人。而氢化可的松的半衰期约为90 分钟。清除率也与每天的给药时间有关。泼尼松龙和甲泼尼龙在早晨给药的清除率比夜间给药的清除率低（18%～28%）。这种性质再加上外源性GC 影响皮质醇的昼夜节律，可能导致GC 在每天的不同时间给药时药效不同。

（二）不同给药方式及不同疾病或状态的药动学

GC 注射给药的吸收速率存在很大差异。氢化可的松盐类可在数分钟内从肌内注射部位吸收，溶解性较差的酯类吸收则需要数小时。醋酸可的松的吸收较慢，曲安西龙盐类和酯类的吸收更为缓慢。关节内给药的吸收可能差异更大，例如单次大剂量黏液囊内注射地塞米松可导致持久的库欣综合征。

1.吸入或鼻内给药的药动学

给药后，10%～50%的吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）、30%的鼻内用糖皮质激素（intranasal corticosteroid，INCS）可通过肺泡区域或鼻黏膜直接吸收进入体循环，但大部分ICS 和INCS残留在鼻咽中，被胃肠道吸收经肝药酶代谢。ICS 或INCS 的药动学特征与全身ADR 相关：①与GC 相关受体亲和力（relative receptor binding affinity，RRA）的大小决定全身暴露的多少，亲和力越弱，则全身作用越小。②全身口服生物利用度（F）越低，即药物到达血液的程度越低，全身ADR 越少。③血浆蛋白结合（Pb）率越高，则游离药物越少，扩散到组织中的药物越少，全身ADR越少。④消除半衰期越短，则药物的分布越少，全身ADR 也越少。⑤亲脂性越低，则提示药物与组织的较低分布和结合，全身ADR 也越少。⑥是否经由肝药酶代谢。若经肝药酶代谢，则发生相互作用的概率增加，全身ADR 也会增加。

常用ICS/INCS 的药动学特征见表1-5。

药物的亲脂性和脂质结合能力是影响ICS 通过肺组织及肺内滞留时间的2 个特殊的PK 参数。高亲脂性的ICS 能够有效地穿过靶细胞膜，但亲脂性过大则不利于ICS 在水/脂相间的组织转运，使得药物的平均吸收时间延长，因此要求ICS 既有适度的脂溶性又有适当的水溶性。布地奈德在保留较高的亲脂性的同时具有高亲水性，更易透过气道黏液层，发挥快速抗炎作用。部分ICS 的C21 位上有羟基，如布地奈德可与肺组织中的脂肪酸发生可逆性的酯化反应。具有酯化作用的ICS 在肺内的滞留时间延长，不但产生持久的肺部抗炎作用，而且还增强ICS 的肺部/系统作用比值，使抗炎效果更具肺部特异性。

高分布容积的ICS 在肺内的清除减慢，有利于ICS 在肺内发挥其药理作用。但从安全性方面看，高分布容积的ICS 从体内清除的速率也慢，有可能产生更强的全身作用。丙酸氟替卡松是高亲脂性的ICS，其表观分布容积大、半衰期长，在相同剂量和相同吸入装置条件下其全身ADR 的潜在风险较布地奈德和丙酸倍氯米松高。理想的ICS 应该是有效性和安全性的完美结合。了解ICS 的PK/PD 特性，对预测ICS 的有效性和安全性、指导临床用药具有重要的参考价值。

2.不同疾病或状态的药动学

一些疾病和病理生理状态会改变GC 的药动学。

（1）囊性纤维化：

囊性纤维化不影响泼尼松龙的生物利用度，但会增加泼尼松龙的总清除率约50%。因此，该疾病状态下需要增加给药次数。

（2）终末期肾病：

在接受血液透析治疗的患者中，泼尼松龙的总清除率呈剂量依赖性，而未结合泼尼松龙的清除率保持不变。血液透析可去除大量甲泼尼龙，因此使得血浆半衰期降低32%。但是，这些改变不足以需要进行剂量调整。在接受腹膜透析的患者中未结合氢化可的松的消除速率与正常个体相似。

（3）甲状腺功能亢进：

在甲状腺功能亢进状态下泼尼松龙的清除率增加。在一个小型研究中，泼尼松龙的总清除率增加58%，同时非肾清除率（主要是肝脏）增加84%。药物吸收和结合也可见小幅改变。

（4）炎性肠病（IBD）：

未见IBD 对泼尼松龙的整体动力学的影响。有报道称在活动性和非活动性IBD 中泼尼松龙的整体动力学和未结合动力学未见改变。

（5）肾病综合征：

该类患者的白蛋白及皮质类固醇结合球蛋白水平较低，因此结合及总激素水平较非肾病个体降低，但具有生理作用的游离激素水平与非肾病个体相似。可能是由于血浆蛋白结合率的差异，在肾病综合征患者中非肾清除率高于正常个体。在肾病患者中泼尼松龙的总清除率较高，因为非肾清除率的增加幅度大于血浆清除率的降低幅度。

（6）肥胖：

肥胖可影响糖皮质激素的摄取、储存和代谢，但结果尚不确定。在一项研究中，在体重超出理想体重133%的肥胖男性中泼尼松龙的分布容积和清除率比正常体重对照个体高20%～30%。相反，在考察甲泼尼龙和地塞米松代谢的研究中，在肥胖患者中清除率降低约40%（与正常个体相比），在相同剂量（mg/kg）下肥胖患者中出现明显的效应增加趋势。对肥胖患者进行GC 给药时应根据个体的理想体重而不是总体重确定给药剂量。

（7）妊娠：

具有活性的泼尼松龙几乎无法透过胎盘，因为胎盘可灭活泼尼松龙。当需要对胎儿产生影响时，例如预期早产情况下加速胎儿肺成熟，使用氟化糖皮质激素（例如地塞米松和倍他米松），因为这些药物可透过胎盘，产生对胎儿器官的药效学作用。出生前使用倍他米松的新生儿的死亡风险低于地塞米松。

（8）严重肝病：

在存在严重肝病时，泼尼松通过代谢为6β-羟基化合物的活化过程可能受损，因此可能影响糖皮质激素治疗的疗效，此时可考虑选择泼尼松龙。

（三）药效学

1.量效关系

由于GC 给药方式的药动学、特殊性具有复杂性，其剂量-反应曲线未呈现简单的直线关系，而不同GC 的研究结果具有较大差异。低、中等剂量ICS 的量效关系较明显，疗效随剂量增加而增加。但大剂量ICS 的量效关系则呈现平坦的曲线，虽然ICS 的剂量增加，疗效增加却不明显。不同ICS 的量效关系并不完全相同，但剂量相近时则疗效没有显著性差异。ICS 的全身作用也有一定的量效关系。如氟替卡松在440～1 760μg/d 范围对血清皮质醇水平有剂量依赖性的抑制作用。ICS 的全身作用主要是对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的抑制、对儿童身高的影响、导致骨质疏松、使皮肤变薄等，其中最早出现的是对HPA 的抑制。临床应用ICS 时需要考虑ICS 的有效性和安全性的平衡。而不同的ICS、不同的吸入装置，其体内的药动学过程有明显不同，对治疗的有效性和安全性也有差别。

2.时效关系

研究通过对哮喘患者分别给予不同剂量的布地奈德混悬液雾化吸入，显示雾化吸入布地奈德混悬液在1.5小时达到峰浓度，其血药浓度变化转为剂量依赖性，但不随着药物剂量增加而增加。对10 例患者实施醋酸泼尼松龙片口服，其药物口服吸收迅速，在1～2小时能达到峰浓度。而无论是口服泼尼松龙或者泼尼松，两者均能在患者血浆中同时出现。