第二章　青霉素类及β-内酰胺酶抑制药

药物分类　本章药物包括青霉素类、β-内酰胺酶抑制药以及青霉素类+β-内酰胺酶抑制药复方制剂。

作用特点　本类药物的作用机制相似，主要是作用于青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein，PBP），与之结合而抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁的合成，使菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时阻断细菌内源性抑制自溶物质的释放，从而使细菌溶解，导致细菌死亡而发挥抗菌作用。

青霉素是本类药物中最早应用于临床的药物，毒性低，价格低廉，使用方便；目前临床上仍是治疗敏感细菌所致各种感染最广泛使用的药物，但因其抗菌谱窄、易被β-内酰胺酶水解、不耐酸和容易引起过敏反应，因而在使用中受到很大限制。半合成青霉素的不断问世，改变了青霉素的不足之处。它们有：①作用于革兰氏阳性菌的青霉素类（如青霉素、青霉素V、苄星青霉素）；②耐酶青霉素类（如苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林）；③广谱青霉素类（如氨苄西林、阿莫西林）；④抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类（如哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林）；⑤抗革兰氏阴性杆菌青霉素类（如美西林）。

β-内酰胺酶抑制药目前临床常用的有：①克拉维酸；②舒巴坦；③他唑巴坦（三唑巴坦）；④阿维巴坦。

用药原则　青霉素目前仍是临床上广泛使用的药物，一方面用于青霉素类药物的皮肤过敏试验，另一方面用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、敏感金黄色葡萄球菌、白喉棒状杆菌、梭状芽孢杆菌、脑膜炎奈瑟菌及螺旋体等所致感染。青霉素V对酸稳定，抗菌作用较青霉素为差，主要用于敏感菌引起的轻症感染、恢复期的巩固治疗。

耐酶青霉素类药物的抗菌谱与青霉素相似，抗菌作用较差，能够耐受葡萄球菌所产生的β-内酰胺酶，但不耐革兰氏阴性菌所产生的酶，主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染，其中以氟氯西林作用较强，不宜用于肺炎链球菌、A组溶血性链球菌引起的感染。

广谱青霉素类耐酸，可口服，对革兰氏阳性菌感染的疗效与青霉素相当，也可用于革兰氏阴性菌引起的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、血流感染、皮肤及软组织感染等。因不耐酶，故对耐药金黄色葡萄球菌感染无效。氨苄西林为肠球菌、李斯特菌感染的首选药物。

抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类，抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对革兰氏阴性杆菌作用强，尤其是对铜绿假单胞菌，但不耐酶，适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌引起的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤及软组织感染等。

抗革兰氏阴性杆菌青霉素类，对肠杆菌科细菌有良好的抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无效。

注意事项

（一）关于青霉素类药物的过敏反应

1.青霉素类药物过敏反应　青霉素类药物特别需要注意的是过敏反应，少数患者发生过敏性休克，极少数可导致死亡。过敏反应约50%是在几秒钟到5min内发生的，其余大约在20min发生。

青霉素类药物一般过敏反应发生率为1%~10%，过敏性休克发生率为0.004%~0.04%。

目前，青霉素类药物过敏反应的抗原——主要决定簇（青霉噻唑决定簇）与次要决定簇（青霉烯酸决定簇）已很明确，青霉素类药物本身并不是变应原，变应原主要是生产、贮存过程的降解产物青霉噻唑酸、青霉烯酸以及其聚合物，这些降解产物作为半抗原进入人体后与蛋白质或多肽结合成全抗原，引起过敏反应。

根据《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021年版）》，青霉素类药物皮试对速发型过敏反应的阴性预测值可达70%~97%，阳性预测值可达50%。皮试液的浓度与皮试方法均已有明确的操作规范。

过敏反应主要表现：①支气管痉挛，喉头水肿及肺水肿所致呼吸道阻塞症状，如喉头阻塞、胸闷、心悸、呼吸困难等；②循环衰竭症状，如冷汗、脸色苍白、发绀、烦躁不安、脉搏细弱、血压下降等；③中枢神经系统症状（可能由于脑缺氧或水肿所致），如意识丧失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。

2.青霉素类药物过敏性休克的防治措施

（1）避免局部用药。

（2）详细询问患者过去是否用过青霉素及有无过敏反应，患者只要对任何一种青霉素类药物过敏，所有青霉素类药物均不宜使用。

患者曾有青霉素类药物过敏或皮试强阳性史者，10年内不宜再做皮试，10年后也应谨慎。

（3）详细询问患者本人及其家属是否有过敏性疾病及其他药物过敏史，过敏性鼻炎、过敏性哮喘、特异性皮炎等过敏性疾病患者慎用青霉素类药物。

（4）凡初次使用青霉素类药物，不论何种剂型、何种给药途径，均须先做青霉素皮肤过敏试验（皮试）。成人停用间隔7天以上、儿童停用间隔3天以上者须重新皮试，皮试阳性者禁用。

口服青霉素类（青霉素V、阿莫西林、氨苄西林等）也可能发生过敏性休克，故用药前也须做青霉素皮试。

（5）注射用青霉素类药物可采用青霉素钠或原药配制皮试液，口服青霉素类药物均采用青霉素钠配制皮试液。皮试液浓度相同：500U/ml。皮试液配制后室温下只限当日使用，0~4℃环境保存可使用7天。

（6）皮试常采用皮内注射法：抽取皮试液0.05~0.1ml作前臂屈侧皮内注射（注射0.02~0.03ml）。20min后如注射局部出现的红晕斑直径>1cm，或局部红肿或伴小水疱者，应判断皮试结果为阳性，则不应注射青霉素；如皮试结果为阴性但患者伴胸闷、气喘、皮肤发痒等异常症状者，也不宜注射青霉素。青霉素的皮试对预测青霉素过敏性休克起重要作用，但皮试阴性者不能排除出现过敏反应的可能。

（7）特别要注意的是，青霉素皮试本身也可能引起过敏性休克，且皮试阴性患者使用青霉素类药物过程中仍然有可能发生强阳性反应。部分患者第一次使用青霉素类药物没有发生过敏反应，以后使用青霉素类药物期间，随时都有可能发生过敏反应甚至过敏性休克，因此必须提高警惕，随时准备好抢救药品、器材，防患于未然，不可麻痹。

（8）青霉素类药物的水溶液在室温下均不稳定。20U/ml青霉素钠水溶液30℃环境下24h后效价下降56%，青霉烯酸含量增加200倍，过敏反应发生率随之增高，故青霉素类注射剂宜新鲜配制。

（9）注射后应观察30min，以防止发生迟发性过敏反应。患者出现任何类型的过敏反应，应立即停止用药。

（10）抗组胺药、肾上腺皮质激素、丙米嗪、酚噻嗪类药物可干扰皮试结果。皮试前，第一代抗组胺药应停用2~3d，第二代抗组胺药应停用3~7d，全身应用肾上腺皮质激素、丙米嗪、酚噻嗪类药品应停用7d。皮试前应停用β受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制药24h以上，否则出现严重过敏反应时，这两类药品不利于升高血压。

（11）避免在饥饿时注射青霉素。

（12）青霉素类药物一旦发生过敏性休克，患者应就地立即抢救：①首选肾上腺素，立即深部肌内注射0.1%肾上腺素，成人0.3~0.5ml，儿童0.01ml/kg（最大剂量0.3ml），必要时间隔3~5min可重复注射肾上腺素。如心跳停止者，可心内注射0.1%肾上腺素1ml。②给予H₁受体拮抗剂如异丙嗪或氯苯那敏，严重病例及早使用糖皮质激素如静脉滴注甲泼尼龙或氢化可的松琥珀酸钠、地塞米松。③血压持久不升者可给予多巴胺等血管活性药。④吸氧、人工呼吸、针刺、纠正酸中毒，输液及其他相应措施等。

（二）青霉素类药物与头孢菌素等其他β内酰胺类药物的交叉过敏反应

患者对青霉素类药物过敏者，也可能对头孢菌素或头霉素类过敏。头孢菌素与青霉素之间存在部分交叉过敏反应。

对青霉素过敏患者应用头孢菌素时临床发生过敏反应者达5%~7%，如作免疫反应测定则青霉素过敏患者对头孢菌素过敏者达20%。其中，第一代头孢菌素与青霉素交叉过敏反应发生率约10%，第二代头孢菌素与青霉素交叉过敏反应发生率约2%~3%，第三代、第四代头孢菌素与青霉素交叉过敏反应发生率0.17%~0.7%。

（三）孕妇和哺乳期妇女用药

青霉素可安全地应用于孕妇；少量青霉素可进入乳汁，为避免乳儿青霉素过敏，哺乳期妇女应暂停哺乳。