五、展望

BTK抑制剂伊布替尼在B细胞恶性肿瘤的治疗中取得突破性进展，开创了B细胞淋巴瘤的靶向治疗时代。目前BTK抑制剂已被证实是治疗多种B细胞恶性肿瘤最有效的药物之一，且正不断拓展在不同淋巴瘤亚型中的应用。比如，BTK抑制剂在DLBCL等亚型淋巴瘤中的治疗探索正在积极开展，精准定位高应答的受益人群，将有助于靶向药物帮助更多的患者。

以泽布替尼、阿卡替尼、奥布替尼为代表的新一代BTK抑制剂的问世，进一步提高了BTK抑制剂的疗效和安全性。但新一代BTK抑制剂之间，无论从结构、临床治疗效果、不良反应以及耐药谱等方面都不尽相同，因此更需要临床证据来证明疗效的改善。目前，BTK抑制剂之间的头对头研究也在不断地开展，泽布替尼是目前唯一在头对头研究中显示出优于伊布替尼的疗效和安全性的BTK抑制剂，改善了患者的长期生存获益。

尽管BTK抑制剂治疗B细胞淋巴瘤取得了显著的临床效果，但还是无法避免原发性和继发性耐药患者的出现。目前批准并上市应用的BTK抑制剂均以Cys481为靶点，与Cys481共价结合，发挥抑制BTK的作用。因此Cys481靶点耐药是已上市BTK抑制剂的共同问题。第三代非共价、可逆性结合的BTK抑制剂正在临床研究探索中，早期研究结果表明，第三代抑制剂如LOXO305、ARQ-531等有望解决Cys481突变耐药性的问题。BTK非共价抑制剂LOXO-305开展的BRUIN试验显示，R/R CLL患者对其治疗应答率为77%，R/R MCL患者的应答率为50%；其中对先前靶向BTK治疗产生耐药、对靶向BTK治疗不耐受以及对靶向Bcl-2治疗产生耐药的患者对LOXO-305均表现出治疗应答［7］。ARQ531在至少接受过2次系统性治疗（其中包括BTK抑制剂）的R/R CLL患者中的试验结果显示，33%的患者产生应答，其中29%的患者带有C481S位点突变［58］。综合以上结果，第三代BTK抑制剂有望成为对第一、二代BTK抑制剂耐药的肿瘤患者的新选择。

同时，BTK抑制剂与其他化疗方案、免疫疗法、靶向药物联合使用，以追求MRD-指导下的有限治疗也是重要的研究方向。多项联合用药的相关临床试验正在进行，比如作为CLL患者的一线治疗方案的选择，BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂都有自身独特的优点与缺点。因此，有临床试验正在探索联合BTK抑制剂与Bcl-2抑制剂venetoclax治疗CLL的效果，有助于进一步确定CLL最佳一线方案［59］。

此外，利用先进的分子生物学及基因组学技术，对肿瘤基因组、转录组、代谢组等进行精确检测及分型，对特定亚型的人群采取精准治疗，这亦有利于减少药物耐药性的产生，发挥精准治疗的优势。

相信随着研究的进一步探索，BTK抑制剂及与其他新型药物的联合治疗，将帮助更多淋巴瘤患者获得更长的生存！

（赵东陆）