慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤篇

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以形态学成熟的淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。CLL和SLL是同一种疾病的不同表现形式，CLL和SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。

近年来，随着医学水平的不断发展与进步，CLL的治疗获得持续进展，从最开始的烷化剂，到嘌呤类似物，再到免疫化疗，以及最新的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，CLL的治疗有效率逐渐提高，患者的生存时间也得到了显著的延长。

BTK是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性好，在B细胞恶性肿瘤及一些B细胞免疫性疾病，尤其是CLL/SLL的治疗中显现出非常好的优势。目前BTK抑制剂已经奠定了其在CLL/SLL治疗中的基石地位，是国内外各大权威指南及共识的一致优先推荐。

泽布替尼（百悦泽®）是国内自主研发的新一代BTK抑制剂，由于结构上的优化，泽布替尼表现出更高的BTK占有率和更好的靶点选择性，从而带来了更好的疗效及安全性。泽布替尼是目前唯一一个被证实能够在淋巴结和外周血中均实现100% BTK靶点抑制作用的BTK抑制剂。

由于泽布替尼卓越的疗效和安全性，该药物也被临床医生们广泛应用于CLL/SLL患者的治疗。本章节共纳入了14例泽布替尼治疗中国CLL/SLL患者的优秀病例，这些病例均一致地展现出了CLL/SLL治疗的规范性，同时又各具特色。其中有老年合并基础疾病、治疗耐受性差的患者；有伴有高危遗传学因素、预后不佳的患者；更有其他BTK抑制剂不耐受后替换为泽布替尼治疗并取得良好疗效和安全性的病例，均具有较高的临床治疗参考价值，其中，有4例病例让我尤为印象深刻：

第一例，来自四川大学华西医院王婕医生分享的一例老年合并心血管疾病的CLL患者的治疗，该患者在初次治疗时因国内仅有一代BTK抑制剂伊布替尼，因顾虑其在心血管方面的不良反应而未采用，故为患者进行8疗程利妥昔单抗+苯丁酸氮芥治疗，疗效评价为伴骨髓恢复不完全的完全缓解（CRi），后进行3疗程利妥昔单抗+苯丁酸氮芥维持治疗，后因发生肺炎而暂停治疗，随后患者出现疾病进展，后因泽布替尼的上市，采取泽布替尼单药治疗，3个月后疗效评价为伴有淋巴细胞增高的部分缓解（PR-L）并维持至今，且无明显的不良反应（AE）发生。该例病例的精彩之处在于对于老年不耐受，尤其是合并心血管疾病的患者选择合适的治疗方案尤为重要。泽布替尼由于其精准的靶点选择性、更少的脱靶效应带来了更少的AE，尤其是对于合并心血管疾病的患者，泽布替尼治疗耐受性良好，为患者带来了更好的治疗选择。

第二例，来自西京医院血液内科董红娟医生带来的一例合并较多高危因素的CLL患者的治疗，该患者同时患自身免疫疾病与CLL，且具有TP53突变，IGHV未突变两大不良预后因素。给予伊布替尼治疗后出现严重AE，不得不停药并采取利妥昔单抗维持治疗，但疗效欠佳。使用泽布替尼后，乏力及髋关节疼痛消失，肿大淋巴结消退，疗效评价为CR，并未再出现BTK抑制剂相关的AE。目前仍处于CR状态，已完全恢复正常生活。该例病例的精彩之处在于对其他BTK抑制剂不能耐受且其他靶向药效果不佳时及时转换为泽布替尼治疗，患者达到CR且生活质量高，再次体现出泽布替尼治疗CLL患者强效和安全。

第三例，来自江苏省人民医院血液科夏奕医生带来的一例高龄经一线化疗复发的SLL患者的治疗病例，也是本篇唯一一例SLL治疗病例。本例患者为高龄、女性SLL患者，存在IGHV未突变的危险因素，初始6周期miniFCR方案后获得部分缓解（PR），3年后疾病复发，再次具有治疗指征后运用泽布替尼治疗。用药过程中患者淋巴结迅速缩小，伴短暂淋巴细胞增高，第2周期达峰值4.2×109/L，后逐步下降至正常。第4周期疗效评估为PR，第25周期疗效评估获得CR，后维持CR至今已2年，治疗期间耐受性良好，无明显AE。该例病例体现出泽布替尼治疗复发难治（R/R）SLL的卓越疗效，能够克服IGHV无突变的高危不良预后因素，且维持深度缓解2年余，是不可多得的优秀典范。

第四例，来自深圳市第二人民医院血液科李晓清医生带来的一例伴有MYC重排的CLL加速期患者的治疗。该患者起病时外周血淋巴细胞极高，外周血流式Matutes评分3分，通过淋巴结活检病理诊断为加速期CLL，NCCN指南推荐加速期CLL治疗与CLL治疗一致，或加入临床试验，但预后差。明确诊断后予泼尼松1mg/（kg·d）d1～14，环磷酰胺300mg d15～17预处理，后予以泽布替尼单药160mg b.i.d.持续口服单药治疗，疗效评估为PR并维持一年半，治疗期间无明显AE发生。大家都知道对于CLL加速期，BTK抑制剂单药治疗的长期有效性在该类患者尚未明确，但该患者取得的长期良好疗效鼓舞了临床医生治疗的信心。

本章节充分展示了新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗一线及复发难治CLL/SLL的卓越疗效和安全性。所纳病例各具特色，各有千秋，值得广大医师同道共同探讨与学习。

江苏省人民医院　徐卫