二、BTK抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤的临床疗效与进展

（一）CLL/SLL

CLL的发病率在不同国家有很大差别。在欧洲和北美地区，CLL是最常见的白血病，占所有白血病总数的25%～40%，而在亚洲地区，CLL占白血病5%以下，其中中国为1.26%～3.5%。该病主要发生在中老年人群，是一种成熟的小B淋巴细胞克隆增殖性疾病，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。

BCR信号通路在CLL的发病机制中发挥重要作用，因此靶向抑制BTK可有效治疗CLL。CLL 3002试验开展了伊布替尼单药治疗与利妥昔单抗治疗复发难治性（relapsed/refractory，R/R）CLL/SLL患者的研究，结果显示，中位随访17.8个月的ORR（74% vs 11.4%）及生存获益（18个月PFS率：74% vs 11.9%；2年预计OS率：79.8% vs 57.6%），伊布替尼单药均优于利妥昔单抗组［10］。新一代BTK抑制剂同样表现出了极佳的抗肿瘤活性并具有良好的耐受性：BGB-3111-205研究结果显示，对91例R/R CLL中国患者给予泽布替尼单药治疗，中位随访33.9个月，ORR高达87.9%；对于高危患者，亚组分析显示均有获益，其中伴有del（17p）或TP53突变患者的ORR为91%，del（11q）患者的ORR为100%，估计24个月和36个月的PFS分别为80.5%和68.1%［11］。一项单臂、开放、多中心临床试验给予80例R/R CLL患者（至少接受≥1次一线化疗）奥布替尼单药治疗，ORR为91.3%，CR为10%，12个月PFS率为81%［12］。ASCEND研究结果显示，对310例R/R CLL患者（至少接受过1次Bcl-2抑制剂或B细胞受体抑制剂治疗）给予阿卡替尼单药治疗，ORR为81%，12个月PFS和OS率分别为88%和94%［13］。

一项开放标签、国际性、随机化的Ⅲ期临床试验RESONATE-2研究对比了伊布替尼和苯丁酸氮芥治疗初治CLL患者的效果（年龄≥65，排除染色体17p13.1缺失患者），伊布替尼组4年ORR高达92%，且中位PFS时间及2年PFS率（89% vs 34%）均优于苯丁酸氮芥组，疾病进展和死亡风险明显下降［14］。新一代BTK抑制剂在CLL中的临床试验亦取得显著进展。BGB-3111-304（SEQUOIA）研究显示，泽布替尼对比BR方案能显著延长患者的生存时间［15］。对于109例存在del（17p）的初治CLL/SLL患者给予泽布替尼单药，中位随访大于10个月，ORR高达94%［15］。ELEVATE-TN研究阿卡替尼单药治疗初治CLL患者的结果显示，中位随访28.3个月，ORR为86%，中位PFS未评估到［16］。

随着多个BTK抑制剂的上市，不同BTK抑制剂的优化选择受到越来越多临床医生的关注。因此，头对头的随机对照临床研究需要开展，以说明多种BTK抑制剂孰优孰劣。ALPINE研究头对头对比了泽布替尼和伊布替尼在R/R CLL/SLL患者中的疗效和安全性。结果显示，与伊布替尼相比，泽布替尼具有ORR优效性（78.3% vs 84.0%，风险比HR=0.40，p=0.000 7）和更高的OS率（97.0% vs 92.7%），显著降低了60%疾病进展的风险。在亚组分析中，泽布替尼组del（11q）患者的ORR为83.6%（伊布替尼组为69.1%），del（17p）患者ORR为83.3%（伊布替尼组为53.8%）［17］。另一项开展的头对头对比阿卡替尼与伊布替尼治疗既往接受过治疗的具有高风险特征（17p- or 11q-）CLL患者的Ⅲ期临床研究则显示，与伊布替尼相比，阿卡替尼表现出更好的安全性，包括更低的心脏毒性以及更少的AE停药，但是两个治疗组的PFS相当，均为38.4个月［18］。两项头对头试验的研究结果反映了不同BTK抑制剂之间的差异，不同BTK抑制剂的优化选择需要临床研究证据的支持，泽布替尼可能会优于其他BTK抑制剂，给CLL/SLL患者带来更好的临床疗效。

（二）MCL

MCL是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，细胞遗传学t（11；14）（q13；q32）异常导致Cyclin D1核内高表达是其特征性标志；患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭性淋巴瘤的“侵袭性”和惰性淋巴瘤的“不可治愈性”特点。传统的化疗及免疫治疗效果有限，例如CHOP方案治疗R/R MCL，患者实现缓解的比例不足一半（47.8%），且不良反应严重。因此广大患者迫切需要一种新型的治疗方案，实现更佳的生存获益及获得更好的生活质量。研究发现，MCL肿瘤组织中高度表达BTK激酶，激活NF-κB通路，促进MCL细胞增殖。体外研究表明，BTK抑制剂处理后肿瘤细胞活性降低，表明阻断BCR信号具有治疗MCL的潜力［19］。

BTK抑制剂在MCL人群中的临床试验得到深入开展。RAY研究首次头对头比较了伊布替尼和西罗莫司在R/R MCL患者中的疗效，3年随访结果显示，伊布替尼组的ORR（77% vs 47%）、CR率（23% vs 3%）、中位PFS（15.6个月vs 6.2个月）均显著优于西罗莫司治疗组［20］。BGB-3111-206研究结果则显示，对R/R MCL患者给予泽布替尼单药治疗，ORR率为83.7%，CR率为68.6%，中位PFS高达33个月，显著高于其他BTK抑制剂。新一代BTK抑制剂奥布替尼单药治疗R/R MCL疗效及安全性的研究（ICP-CL-00102）显示，奥布替尼治疗R/R MCL的ORR为83.5%，CR为29.1%，中位PFS为25.7个月；ACE-LY-004研究显示，阿卡替尼单药治疗ORR为81%，CR为40%，中位PFS为22个月［21-23］。对于R/R MCL患者，新一代BTK抑制剂单药治疗的ORR和CR率普遍高于第一代BTK抑制剂单药治疗。这可能得益于新一代BTK抑制剂的结构优化，使其靶点占有率更高，抑制时间更长。

（三）WM

WM是一种主要发生在骨髓中罕见且难以治愈的血液肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，发病率为0.57/10万人年［24］。WM的中位发病年龄在70岁以上，主要侵犯骨髓，也可能累及淋巴结和脾脏。WM的临床表现具有高度异质性，高危患者预后差，3年死亡率达48%，10年OS率仅9%；且MYD88野生型（MYD88WT）及CXCR4 WHIM的患者预后更差。抗CD20单抗利妥昔单抗单独或联合治疗，如联合环磷酰胺、苯达莫司汀或硼替佐米，通常用于虚弱患者或有免疫并发症的WM患者治疗。然而，出现高基线IgM水平的患者很容易产生利妥昔单抗相关IgM抗体，对利妥昔单抗产生抗性，因此迫切需要新的治疗选择。

BTK抑制剂的出现，引领WM正式进入小分子靶向药物的治疗时代。PCYC-1118E研究了伊布替尼单药治疗63例既往经治的WM患者，结果显示ORR和主要缓解率（MRR）分别为90.5%和73%；但在亚群分析中发现，MYD88WTCXCR4WT患者的ORR和MRR分别为71.4%和28.6%，提示MYD88WT患者对伊布替尼的应答率低，预后较差［25］。BGB-3111-AU-003泽布替尼临床试验结果显示（24例初治和53例R/R WM患者），泽布替尼治疗组的ORR高达92%，MRR达82%，CR/VGPR达42%；其中MYD88WT患者的ORR高达88%，MRR高达63%，提示泽布替尼单药治疗初治和/或R/R WM治疗应答率高，且对MYD88WT亚组亦有显著治疗效果［26］。ASPEN研究头对头对比了两种BTK抑制剂泽布替尼和伊布替尼治疗WM的疗效和安全性，结果显示，在伴MYD88突变的队列中，中位随访19.4个月，泽布替尼组具有更高的CR率和VGPR率（28.4%和19.2%，p=0.09）；泽布替尼在PFS和OS上均显出优势，12个月PFS率及OS率为89.7%及97%；安全性分析结果显示，泽布替尼房颤、出血、高血压和腹泻等的发生率均显著降低；在MYD88WT队列中，中位随访17.9个月，泽布替尼治疗初治和/或R/R WM患者，MRR为50%，ORR达81%［27］。以上结果提示，针对WM患者的不同亚群（携带MYD88WT还是MYD88MUT），泽布替尼均表现出良好的治疗效果。

（四）其他B细胞肿瘤

1.DLBCL

DLBCL是最常见的非霍奇金性淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），40%的DLBCL患者在标准R-CHOP一线治疗后无法治愈，且多为特殊亚型DLBCL，常伴有如下不良预后因素：①临床因素，高IPI评分、高龄、中枢侵犯、结外受累等。②生物学因素，MYC、Bcl-2、Bcl-6双打击/双表达、non-GCB/ABC亚型等［28-30］。

鉴于BCR信号通路在ABC-DLBCL的发病机制中扮演重要作用，接受BTK抑制剂治疗的多项临床研究获批开展，结果显示，与GCB-DLBCL亚型相比，ABC-DLBCL患者接受BTK抑制剂治疗的中位PFS较长，其中CD79B突变患者的ORR高于野生型，表明BTK抑制剂有望成为ABCDLBCL的靶向用药选择［31］。

一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究伊布替尼单药治疗80例R/R DLBCL患者，在ABC型、GCB型及所有患者中，伊布替尼的ORR率分别为37%、5%及25%［32］。评估伊布替尼联合R-CHOP一线治疗non-GCB DLBCL疗效及安全性的临床研究结果显示，低于60岁的患者接受伊布替尼+R-CHOP的治疗能显著延长患者的EFS，MYC/Bcl-2双表达的患者获益更加明显。BGB-3111-AU-003研究泽布替尼治疗DLBCL的结果显示，泽布替尼治疗组的ORR为31%，CR为15%［33］。对泽布替尼单药或联合利妥昔单抗治疗R/R DLBCL的4项临床研究数据进行回顾性分析发现，在伴CD79B突变的患者中，泽布替尼单药治疗ORR可达60%，在MYC/Bcl-2双表达的患者中，泽布替尼单药治疗ORR可达61%，表明泽布替尼在CD79B突变和MYC/Bcl-2双表达的DLBCL患者中显示良好的治疗应答［31，34］。HY，Zhu等回顾性分析12例中高危DLBCL患者接受泽布替尼联合R2-CHOP方案治疗，ORR达100%，CRR达83.3%，其中8例双表达患者ORR达100%，CRR达87.5%，提示泽布替尼联合方案治疗中高危DLBCL良好的疾病控制和生存获益。

MCD亚型DLBCL依赖BCR信号的长期激活，对抑制BCR信号通路的BTK 抑制剂敏感，表明适合BTK抑制剂治疗［32，35］。MYD88/CD79B突变在多种结外淋巴瘤发病中起到重要作用，尤其在原发皮肤（腿型）DLBCL、中枢神经系统淋巴瘤（central nervous system lymphoma，CNSL）和睾丸受累等淋巴瘤中MYD88/CD79B突变率均较高，提示BTK抑制剂可能为这类患者提供新的治疗选择［36-40］。多项研究已显示BTK抑制剂单药在原发/继发性CNSL的治疗中应答显著，但相关临床试验仍需进一步开展，以明确BTK抑制剂的有效性及安全性［41］。

2.边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡性淋巴瘤（FL）

MZL和FL是起源于滤泡生发中心的惰性NHL［42］。无化疗方案目前被认为是治疗这种多复发疾病更有效和耐受性更好的选择。PCYC-1121研究结果显示，伊布替尼单药治疗R/R MZL的ORR率为48%；另一项临床研究结果显示，伊布替尼单药治疗R/R FL的ORR为37.5%［43，44］。泽布替尼的一项Ⅱ期、单臂、多中心治疗R/R MZL的MAGNOLIA研究（BGB-3111-214）结果显示，泽布替尼单药治疗的ORR为68.2%，CR率为25.8%，中位PFS尚未达到，表明泽布替尼在R/R MZL患者中治疗反应好，且具有良好的安全性。目前有Ⅲ期临床试验（SELENE研究）正在评估伊布替尼与BR或R-CHOP联合使用治疗多种非霍奇金淋巴瘤（包括MZL在内）的效果（NCT01974440）。BTK抑制剂在FL的治疗中亦进行了探索。伊布替尼单药治疗R/R FL的临床试验研究表明，2年OS率达79%，利妥昔单抗敏感的患者对伊布替尼反应更优［44-46］。新一代BTK抑制剂泽布替尼单药治疗R/R FL的ORR为41%，泽布替尼联合obinutuzumab治疗R/R FL的ORR高达76%，缓解率和缓解深度令人满意，且耐受性良好［47］。