第三章　危重病发病机制研究的进展

第一节　微循环障碍与危重病

儿科危重病死亡率最高的原因是循环衰竭，循环衰竭的主要病理生理本质是微循环障碍。微循环障碍是多种危重病的直接致死原因，也是多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的共同病理生理过程。有效治疗和预防微循环障碍是治疗危重病的有效方法，也是降低死亡率和远期并发症重要的治疗措施。重视微循环的监控、调解和治疗成为当今危重病医学的主要基础和关键措施。儿科危重医学工作者必须高度重视，清晰认识微循环相关理论和掌握相关技术。

一、微循环的解剖结构与功能

（一）解剖结构

微循环是微动脉与微静脉之间的毛细血管中的血液循环，是循环系统的最基本结构和功能单位。它的组成包括：微动脉、微静脉、毛细淋巴管和组织管道内的体液循环。

（二）微循环功能

1.为器官组织和每个细胞供应氧气和营养物质。

2.传递信息和能量。

3.排出二氧化碳和代谢废物。

二、微循环的调节

（一）微循环的神经调节

微动脉受运动神经支配，主要为交感神经的血管收缩作用和副交感神经的血管舒张作用。

（二）体循环心功能和血液理化特性对微循环的影响作用

心脏收缩功能、心输出量、有效循环血量对微循环都有直接影响。此外，血液黏稠度对微循环也有重要影响。

（三）内分泌激素对微循环的影响

使微血管收缩的激素有：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、前列腺素A、血管紧张素等。舒张血管的体液介质有：组织胺、缓激肽、胰舒血管素、乳酸、二氧化碳等酸性代谢产物。此外，与5-羟色胺和乙酰胆碱具有双调节作用。对过度收缩的血管5-羟色胺有扩张作用，反之有收缩作用。乙酰胆碱在生理状态下可使微血管扩张，病理情况下可使微血管收缩。

三、微循环障碍

（一）微循环障碍概述

微循环障碍是微循环解剖结构的病理组织学损伤和血液理化性质的改变，使管腔狭窄，血液流量减少或血栓形成导致微血管部分或完全阻塞，使组织细胞缺血、缺氧及缺养，局部组织坏死，器官功能障碍引起的复杂多样的临床表现。微循环障碍是百病之源，微循环通畅百病不生。

人体微循环一旦发生障碍，组织细胞的氧供和营养物质供应就会短缺或停止，组织细胞就会出现病理损伤和功能异常，甚至组织细胞坏死、器官功能障碍，从而导致免疫和生理功能紊乱，严重者会迅速出现功能衰竭导致死亡。

微循环功能障碍的本质是氧和营养物质供给障碍，代谢产物排泄异常，大量堆积而导致继发性损伤，如缺血缺氧性损伤、酸中毒、严重脓毒症及脓毒症休克。严重微循环障碍也常常导致中枢神经系统功能障碍、心力衰竭、肾衰竭、免疫系统紊乱、凝血功能障碍、广泛性出血不止、胃肠道功能衰竭等。

（二）微循环障碍与炎症、脓毒症

近年大量研究已经揭示炎症、脓毒症与微循环功能障碍密切相关。炎症得不到及时控制就会恶化发展为脓毒症。感染创伤、应激也是脓毒症的主要病因。脓毒症的主要病理组织学损伤和病理生理机制最关键的也是微循环障碍。

首先，炎症和脓毒症时大量释放的炎症介质，如5-羟色胺、组织胺、乙酰胆碱等炎症介质在不同程度炎症时对血管舒缩功能产生不同的影响。不管是缩血管作用和舒血管作用均可直接影响微循环。

其次，炎症和脓毒症时产生的大量细胞因子和炎症介质损伤血管内膜。内膜损伤，触发血小板黏附聚集并相互作用是导致血栓形成的先决条件，也是激活凝血机制的主要途径。炎症时的血管内膜充血、肿胀和内膜损伤导致血管内径狭窄，加上血栓堵塞均是微循环障碍的主要因素，还会导致局部组织渗漏。

再者，代谢产物堆积、酸中毒等因素导致血管扩张，有效循环血量急剧减少也会导致严重微循环障碍。有研究显示，因严重炎症和脓毒症导致血管扩张，血管床大量开放，有效循环血量大量急剧减少的情况是很严重的，有时导致液体复苏需求量很大，文献报道的液体复苏量可高达200～300ml/kg。这一问题提醒我们要高度重视，严密科学地监视循环状况，防止微循环障碍的发生。防线前移往往收到很好效果，迁延迟滞的液体复苏液会导致治疗复杂化，后果严重。

炎症和脓毒症导致微循环障碍和凝血功能障碍已经被实验研究所证实。因此，有学者提出“炎症、脓毒症是微循环障碍病”“脓毒症也是凝血功能障碍病”的观点得到学术界的认同。

另外，氧化应激与微循环障碍密切相关。氧化应激是炎症反应和脓毒症的主要参与机制之一，因此对微循环障碍也起着重要作用。脓毒症发生时机体氧化应激反应活跃，氧化应激对机体有双相作用，既有保护作用也有损伤作用。细胞间 黏 附 分 子（intercellularadhension molecular-1，ICAM-1）是介导细胞之间，细胞与胞外基质结合的膜表面糖蛋白，在炎症反应中起重要作用。因此，ICAM-1也是导致微循环障碍的重要因素。

微循环障碍是脓毒症的动能源。脓毒症时发生微循环障碍，微循环障碍反过来又对脓毒症的进展产生推波助澜的作用。有学者实验研究显示微循环障碍是脓毒症进展的动力源，这一实验结果提示了微循环障碍的严重性，也为脓毒症治疗提供了思路，治疗脓毒症一定要纠正微循环障碍。

微循环和大循环之间的密切相关。2018年有学者提出大循环-微循环偶联的观点，认为微循环是大循环和细胞间的桥梁，休克复苏后大循环异常虽然已被纠正但并不能保证微循环的完全恢复，研究者引入微循环的动态监测的技术，并发明了舌下微循环成像监测技术和仪器，实时动态评估微循环的状态，为病情判断和疗效评估提供科学决策的依据。目前这一技术已应用于临床，受到ICU医生的好评。

（三）脓毒症休克与微循环障碍

脓毒症休克必然会导致微循环障碍。休克状态下的微循环障碍的特点是微循环的不均一性，即在局部组织中有些部位微循环血流严重不足，这些区域被称为“微循环缺区”（microcirculatory weak unit，MWU）。微循环缺血区的面积与脓毒症严重程度呈正相关。MWU的形成原因是综合因素所致，其中循环血量减少和微栓塞形成是主要原因。休克微循环障碍会导致缺血缺氧性损伤。当经过合理有效的治疗后，微循环重新建立，血流恢复时可发生“再灌注损伤”，损伤因素主要是代谢产物和游离氧自由基。再灌注损伤主要是恢复为循环的原发缺血部和远处血运丰富的组织器官。因早期恢复的血流带着大量的代谢产物，流经血运丰富实部所致。在血流恢复时，因时间迁延血栓形成的区域会继续阻塞，因此会出现“无复流现象”，这是微循环障碍治疗中容易忽略的病理生理状态。有研究显示，只有在微循环障碍早期足量的液体治疗才能改善微循环，中后期的液体复苏改善微循环疗效不好，这可能是微血栓阻塞的原因。因此对液体复苏用量的问题争议较大。临床经验丰实的学者都十分重视时间问题（timing），因此在休克处理的理念上提倡“黄金一小时”（golden hour），近年更提出“白金十分钟”。笔者本人多年曾鉴于亲历的临床实践提出要做到“钻石数分钟”（diamond minute）才能更有效地降低死亡率。“无复流现象”可说明早期液体复苏的重要性，多年前曾有专家达成共识，休克液体复苏治疗最重要的是“时间和容量”（timing and volume），如何强调Timing的重要性也不为过。

（四）微循环障碍与微循环线粒体窘迫综合征

由于危重病时机体处于高代谢状态，需要大量能量供应。线粒体是能量产生场所和能量生产的位点，线粒体内的三羧酸循环，需要应急动员大量生产ATP，以便为机体提供高代谢所需能量。这种应急性大量生产ATP的现象被称为“呼吸爆发”。当线粒体功能难以应付这种呼吸爆发时，就会产生功能障碍。这种有氧代谢机制出现功能障碍，就会导致“细胞性病理缺氧”（cytopathic hypoxia），主要表现为：即使氧供正常，但氧利用障碍导致细胞出现病理性缺氧，在临床上表现为氧饱度和血液氧分压（PO₂）正常，但乳酸很高，呼吸心率加快，病情加重。随着病情加重恶化，微循环障碍更加严重，线粒体损伤也更严重，脓毒症时的免疫性损伤也更加严重。微循环功能障碍、线粒体损伤、免疫性损伤也进入恶性循环，即使血流动力学稳定，循环状态恢复正常，但病情仍不断加重，尤其是细胞内缺氧状态加重，器官功能障碍加重，所产生的一系列临床表现被称为微循环线粒体窘迫综合征（microcirculatory mitochondria stress syndrome，MMDS），肺功能障碍导致缺氧称为ARDS。线粒体三羧酸循环机制被称为内呼吸，那么MMDS亦可以被理解为“内呼吸窘迫综合征”。虽然学术界尚未有提出此概念，但从病理生理的角度将MMDS理解成为“内呼吸窘迫综合征”则可以更容易理解其临床意义。MMDS是脓毒症休克、微循环功能障碍的终末阶段，大多数情况属不可逆状态，治疗难度较大，死亡率高，因而目前被认为是脓毒症死亡率较高的主要原因。

早期防止MMDS的发生是治疗脓毒症休克，降低死亡率的主要环节。一旦发生MMDS，应减少患者耗氧，积极能量支持，积极改善微循环。

四、微循环障碍的治疗

微循环障碍的治疗因其原因众多而十分复杂，简单微循环治疗是不合适的。微循环障碍应根据病因和微循环调节因素作依据考虑治疗方案的制定，以下几方面可做治疗参考。

（一）纠正血流动力学失衡

纠正血流动力学失衡，保持血流动力学稳定的措施包括血容量补充、心脏支持、血管活性药物应用。目前依据文献研究比较多的学者主张，在液体复苏容量 ≥ 60ml/kg血流动力学仍未稳定时，可酌情继续增加补液量，特别是增加胶体量，并适当选用血管活性药物。实验研究结果和文献报道显示，这样结合补液量和血管活性药物使用的方法，相对死亡率较低。

（二）病因治疗

出现微循环障碍时，应尽快作出正确诊断，并明确病因，及时针对病因做出合理治疗。

（三）抗炎治疗

大多数微循环障碍与炎性疾病有关，尤其是脓毒症。因此，合理的抗炎治疗往往会有效改善微循环。常用抗炎药物有：

1.糖皮质激素

可小剂量短疗程应用。如甲强龙 0.25～0.5mg/（kg·d），适用 2～3 天，也可用相应等剂量的地塞米松和氢化可的松。

2.非甾体抗炎药

阿司匹林、布洛芬等。

3.其他抗炎药物

小剂量肾上腺素、肝素、呋塞米均有较好的抗炎作用。

4.改善微循环药物

可用小剂量的血管扩张剂。

5.清热解毒类中药

也有明显抗炎效果。

（曾其毅）