第五节　全身炎症反应综合征

近年来由于科学技术的发展，从分子生物学的角度进行研究的课题，越来越深入，人们认识到一些危重疾病的病理生理过程与炎症介质有关。炎症介质包括多种细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素 -1、2、4、6、8 等，以及内皮素、自由基、活化的中性粒细胞、活化的补体C5a、组织胺、环氧化酶等。细胞因子（cytokine，CK）是细胞自身分泌产生的一种肽类介质，在各组织细胞和网状内皮细胞之间起介导的作用，起到细胞之间、介质和靶细胞受体之间的信息交通和协调作用。当机体受到损伤和感染后，受累的细胞和网状内皮系统就产生大量的CK，引起全身炎症反应综合征，是危重症发展过程中的一个重要阶段，如进一步发展则形成多器官功能障碍综合征（MODS），或多器官功能衰竭（MSOF）。

全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是 20 世纪 90 年代由美国胸科医师学会/危重病医学会（ACCP/SCCM）联合提出的新概念。虽对其病理生理变化尚不十分清楚，但对感染炎症的认识有了新的发展，也受到医学界的关注。长期以来，人们总认为细菌等微生物引起的感染，达到一定程度后就会引起全身炎症反应，其实这种感染引起的全身反应，临床应称为全身感染综合征。而SIRS是指机体遭受各种打击后（包括感染和非感染性的）所产生的失控性的全身炎症反应，而机体抗炎反应不断扩大，超出机体代偿能力导致广泛组织细胞损伤的病理生理过程。

一、SIRS的病因及机制

炎症反应是机体对打击因素的保护性应激反应，生理状态下体内炎症反应与抗炎症反应保持动态平衡，以维护机体内环境的稳定性，当机体遭受过度强烈的打击后，可致炎症介质大量失控性释放以及内源性抗炎症反应代偿不足，而发生过度的失控性炎症反应，使机体组织遭受损害。炎症介质有内源性与外源性两类，内源性炎症介质包括CK、补体、激肽、组织胺、内啡肽等，外源性炎症介质则来源于病原体毒素。各种炎症介质包括：

1.肿瘤坏死因子（TNF-α）

是最重要具有广泛生物活性的多肽细胞因子，是机体炎症反应中的重要炎症介质，可以活化各种炎性细胞释放白细胞介素，对脏器损伤起关键作用：①刺激或诱发多种细胞因子释放；②促使SIRS形成；③激活白细胞和血小板产生 PAF、LTB₄、TXA₂等；④激活内皮细胞，使血细胞黏附因子升高；⑤促使下丘脑合成前列腺素E₂（PGE₂）；⑥诱导血管舒张因子增加，使血管扩张，通透性增高，引起组织水肿。

2.白细胞介素（interleukin，IL）

有多种，其中与炎症有关的有 IL-1、2、4、6、8等。IL-1可诱导肺损伤，其作用机制为：①增加血管内皮细胞的通透性；②加重TNF-α诱发的肺损伤；③诱导中性粒细胞在肺内聚集并将其激活。IL-2由免疫活性细胞、血管内皮细胞、多种淋巴细胞等分泌，在TNF-α刺激下增多。

3.血小板激活因子（platelet activating factor，PAF）

是活性最强的炎症介质，其作用为：①增强组织通透性的能力比组织胺强 1 000～10 000倍；②可使血小板聚集；③可引起炎症细胞聚集和炎症介质释放；④是引发休克的关键物质；⑤可使胃肠黏膜损害，是促溃疡作用强的介质；⑥可引起血压下降和循环衰竭等。

4.内毒素

当致病微生物感染后，尤其是G-菌感染后，所释放的内毒素，是一种脂多糖（LPS）复合物，属外源性介质，是炎症反应的重要触发因素，是最强的致SIRS因子之一，经门脉进入肝脏，促使细胞释放多种CK。

CK和传统的炎症介质为内源性的，是机体遭受打击（包括感染性和非感染性）后，由体内所产生的。无论是内源性的或外源性的炎症介质均可导致SIRS发生。近年来发现细菌侵入机体的途径，除通过病灶及损伤的皮肤处外，由于胃肠道屏障功能减弱或破坏，也可使肠道内细菌移位到血液、肠淋巴结或远端部位引起SIRS。故认为胃肠道是SIRS的枢纽器官，是炎症介质释放的扩增器。导致肠黏膜屏障功能破坏的原因是多方面的：①广泛的损伤；②大面积烧伤；③出血性休克；④腹腔内感染；⑤肠梗阻；⑥长期TPN；⑦营养不良；⑧食物中长期缺少纤维素；⑨滥用抗生素，菌群失调；⑩急性免疫缺陷、急性坏死性胰腺炎、急性肾损伤等。

二、临床表现及诊断

SIRS多由感染所致，而由感染所致的SIRS，称为脓毒症（sepsis）。临床上可有或无病灶存在，细菌培养也不一定都是阳性的，其临床特征为全身高代谢状态、高动力循环状态及过度炎症反应。高代谢状态表现为高耗氧量、通气量增加、高血糖、蛋白分解增加、负氮平衡及高乳酸血症。高动力循环状态为高血排出量低外周阻力、组织氧传输障碍。过度炎症反应为血中CK与炎症介质失控性的浓度增加。其临床状况多表现有心率、呼吸增快、体温与血白细胞总数或分类异常、脏器血液低灌注、低氧血症、有神志改变及高乳酸血症等。

诊断标准仍在不断的修改和充实中，1994年Hayden根据成人SIRS的诊断标准，提出小儿SIRS 的诊断标准为体温 ＞ 38℃或 ＜ 36℃；心率 ＞ 正常年龄值加两个标准差；呼吸 ＞ 正常年龄值加两个标准差：白细胞 ＞ 12×109/L 或 ＜ 4×109/L 或杆状核 ＞ 10%，符合上述四项中的两项（白细胞计数增加、降低或分类异常中任意一项）即可诊断，至1996年第二届世界儿科ICU大会上，根据小儿的解剖生理特点又提出小儿SIRS的诊断标准（表1-5）。2002年，在美国召开的脓毒症定义大会，进一步确定了儿科全身炎症反应综合征的定义：

1.中心温度＞ 38.5℃或 ＜ 36℃。

2.心动速度，平均心率＞ 同年龄组正常值 2个标准差以上，无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激或不可解释的持续性增快，超过0.5～4小时；或 ＜ 1岁出现心动过缓，平均心率 ＜ 同龄组正常值第10百分位以下（无外部迷走神经刺激及先天性心脏病，未使用β受体阻滞药物），或不可解释的持续性减慢超过0.5小时。

3.平均呼吸频率＞各年龄组正常值2个标准差以上；或因急性病程需机械通气（无神经肌肉疾病，也与全身麻醉无关。

4.白细胞升高或下降（非化疗的白细胞减少症）；或未成熟嗜中性粒细胞 ＞ 10%。

以上指标不同年龄的标准参照表1-5。以前认为具备上述四项中的两项即可诊断SIRS。后经Bone等修订了小儿SIRS的诊断标准为：符合上述四项标准中的两项，其中一项必须包括体温或白细胞计数异常才能诊断。仅心率和呼吸增快不能诊断SIRS。

SIRS是连续的动态发展过程，一经启动，即失控性的引发SIRS导致组织器官的损伤，继续发展下去，可致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）或 MSOF，甚至死亡。在20世纪90年代ACCP/SCCM会议上就提出了SIRS与MODS的新概念，认为MSOF是反映疾病的终末阶段，即使明确了诊断，对治疗的意义也不大。而MODS是出现在疾病的早期，如能及时诊断治疗，可终止病情发展，同时也确定了MODS的诊断标准。

MODS与SIRS关系密切，在重症监护病房中，SIRS的发病率达90%以上，其中MODS的发生率占50%，MODS一般有两种类型，即原发性MODS与继发性MODS。原发性MODS可以发生在SIRS的早期或同时发生，该型临床比较多见。继发性MODS则是发生在SIRS的过程中，由于机体的过度炎症导致，虽其发生率较原发性MODS少，但其预后差，病死率高。MODS发生后均可致机体内环境失衡，并出现任何一个器官功能衰竭，如继续发展可致MSOF。

三、治疗措施

控制原发病，清除对机体的打击因素，是重要的治疗措施。积极针对病因给予治疗，同时兼顾抗炎症介质及保护脏器功能的支持疗法等综合性治疗。

1.控制感染

是针对细菌感染所导致的SIRS的首选治疗

（1）抗生素疗法：根据原发感染灶可能常见的感染进行针对性选择，在使用抗生素之前建议行双份不同部位的血培养。经皮肤感染所导致的脓毒症最常见的病原菌考虑为G+菌可能性大，首选治疗应该覆盖金黄色葡萄球菌及化脓性链球菌。考虑社区获得性肺部感染导致的SIRS，一般考虑肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及金黄色葡萄球菌感染的可能性大，建议首选以三代头孢菌素为主，常合用青霉素或氨苄西林，剂量要充足，静脉途径给药。对于不能排除感染并且非中性粒细胞缺乏症的患者，但又无明确感染病灶的SIRS首选抗生素治疗应覆盖肺炎球菌、脑膜炎球菌、金黄色葡萄球菌（MSSA和MRSA），首选治疗为头孢噻肟50mg/kg，静脉滴注，8小时1次；或头孢曲松100mg/kg，静脉滴注，每天1次，加用万古霉素15mg/kg，静脉滴注，6小时1次（每次滴注时间至少1小时）。有的病例经治疗后，因细菌迅速被杀死，大量内毒素释放入血，而使内毒素血症加重，最常见的有梅毒和钩端螺旋体感染，应予注意。

（2）清洁肠道疗法（selective decontamination of digestive tract）：可防止肠道细菌移位，而降低肠道感染的发生率，常口服不吸收的抗生素如多黏菌素B、甲硝唑、新霉素、庆大霉素等。

（3）清除病灶，切开排脓，彻底引流。

2.抗炎症介质治疗

（1）抑制或减少炎症介质的生成：

非甾体类药物如布洛芬，可抑制PG及TXA₂产生，进而抑制炎症介质的产生，是目前认为可以减轻全身炎症反应的有效治疗方法。

（2）清除炎症介质：

采用血液净化疗法，研究证明持续血液净化可清除过多的炎症介质及内毒素，从而改善脏器功能，提高生存率。

（3）使用抗细胞因子抗体或抗受体抗体，如抗TNF-α 抗体，抗 IL-1、2、4、6、8 等抗体，以及受体拮抗物如IL-1受体拮抗剂、PAF受体拮抗剂等，理论上应起到缓解过度炎症反应、减轻器官损害的作用，但实践证明效果并不令人满意，目前临床已少使用。并且价格昂贵。

3.保护和支持重要脏器的功能

（1）呼吸支持治疗：

确保气道畅通，防止呼吸衰竭及ARDS发生，必要时供氧或机械通气、及时监测动脉血气及乳酸的变化。

（2）维护循环功能：

及时补液，保持有效循环血量，纠正酸碱失衡，合理选用血管活性药物，防止发生心衰，尤其注意防止发生休克。

（3）保护肾脏功能：

严格把握抗生素使用指征，做到合理使用抗生素，尽量选用对肾脏毒性小的药物，密切观察肾衰竭情况，及早发现并及早采取血液滤过或透析治疗。

（4）保护胃肠功能：

如出现腹胀、肠鸣音减弱或消失，呕吐咖啡色样液体表示胃肠功能障碍，系肠黏膜屏障功能遭受破坏所致，谨慎使用抑制胃酸，可适当使用保护胃黏膜药物，并及早恢复肠道内营养，以促进肠黏膜屏障功能的恢复。

（5）纠正代谢紊乱：

危重症时常出现高血糖或低血糖症，均影响患者预后，应及时监测，根据血糖结果调整治疗。

（6）营养支持疗法：

危重症时机体能量消耗过多，蛋白分解易致负氮平衡，常需肠道外营养（parenteral nutrition，PN）补充热卡，氨基酸是全静脉营养（total parenteral nutrition，TPN）时氮的主要来源，婴儿需要量为 2～3g/（kg·d），年长儿为1～2.5g/（kg·d），开始小剂量后逐步增加。葡萄糖3～4mg/（kg·min），逐 步 加 至 5～7mg/（kg·min），脂肪乳剂开始为 0.5～1g/（kg·d），逐步增加至 3.5～4g/（kg·d），并争取及早恢复胃肠道内供给营养。

（赵祥文）