第五节　儿童脓毒症及脓毒症休克

一、疾病简介

脓毒症是导致儿童死亡的主要疾病，严重威胁着儿童的健康。目前脓毒症每年可造成世界范围内1 900万人发病，500万人死于脓毒症相关疾病。1991年由美国危重病学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）和美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）召开的联席会议上提出脓毒症的概念，即感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）；严重脓毒症指脓毒症导致的器官功能障碍或组织低灌注；脓毒症休克指脓毒症诱导的组织低灌注和心血管功能障碍，即“Sepsis-1”。2016 年美国医学会发布了最新的脓毒症定义和诊断标准，即“Sepsis-3”。新的定义提出脓毒症是指宿主对感染的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。Sepsis-3提出感染或可疑感染患者，当序贯器官功能衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分 ≥ 2分时（表1-5-1），即可诊断为脓毒症，即脓毒症 = 感染 + SOFA ≥ 2分；将脓毒性休克综合征定义为脓毒症的一个特定阶段，指出现严重的循环障碍和细胞代谢异常。

二、疾病特点

基于国际指南，结合中国实际情况，中华医学会儿科学分会急救学组、中华医学会急诊医学分会儿科学组、中国医师协会儿童重症医师分会对我国儿科脓毒性休克综合征诊治推荐方案进行部分修订，于2015年提出更新的专家共识。

儿童脓毒性休克综合征诊断

脓毒症患儿出现组织灌注不足和心血管功能障碍即可诊断为脓毒性休克综合征，表现如下。

1.低血压

血压 ＜ 该年龄组第 5 百分位，或收缩压 ＜ 该年龄组正常值2个标准差以下。

2.血压须维持

需用血管活性药物始能维持血压在正常范围［多巴胺 ＞ 5μg/（kg·min）］或任何剂量的多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、肾上腺素。

3.具备下列组织低灌注表现中3条

（1）心率、脉搏变化：外周动脉搏动细弱，心率、脉搏增快，见表1-5-2。

（2）皮肤改变：面色苍白或苍灰，湿冷，大理石样花纹。如暖休克可表现为四肢温暖、皮肤干燥。

（3）毛细血管再充盈时间（capillary refill time，CRT）延长（＞ 3秒）（需除外环境温度影响），暖休克时CRT可以正常。

（4）意识改变：早期烦躁不安或萎靡，表情淡漠。晚期意识模糊，甚至昏迷、惊厥。

（5）液体复苏后尿量仍 ＜ 0.5ml/（kg·h），持续至少2 小时。

（6）乳酸酸中毒（除外其他缺血缺氧及代谢因素等），动脉血乳酸 ＞ 2mmol/L。

三、诊断

脓毒症不是一个独立的疾病，最新的sepsis-3明确脓毒症是指感染后宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，理论上任何感染都可导致患儿的器官功能障碍，但目前更多是指细菌感染，因此，感染后只要出现了器官功能障碍，尤其是循环功能障碍或呼吸衰竭，即可诊断脓毒症。诊断及治疗过程中，需注意以下问题：

1.脓毒症的诊断

一方面意味着感染，因此，既要明确感染的病原，利用一些生物标记物指标，如血常规，C反应蛋白（C reactive protein，CRP），降钙素原（procalcitonin，PCT），IL-6等，判断患儿可能的病原，尤其是 CRP，PCT，IL-6 明显升高，而白细胞和中性粒细胞绝对值降低，或感染后血小板降低的患儿，往往意味着严重的细菌感染，更应引起临床医生的重视。同时利用血、尿、便、痰、脑脊液、胸腔积液、腹水、脓汁、肺泡灌洗液等明确病原。另一方面，除部分血液感染的患儿，很大一部分脓毒症患儿存在病灶，如肺炎，脓胸，化脓性脑膜炎，腹腔感染，感染性心内膜炎，泌尿系统感染，骨髓炎，皮肤软组织感染等。因此，明确病灶，在积极抗感染同时，去除病灶，如胸腔闭式引流，硬膜下穿刺、引流，腰大池引流，腹部手术、冲洗、引流，皮肤软组织切开等等，对脓毒症也是非常重要的治疗手段。

2.临床诊断脓毒症

除实验室检查外，更应重视病史及查体，如腹部体征，皮肤、眼部肿胀，关节、骨局部肿胀，绿脓杆菌感染引起的特征性坏疽样皮疹等，积极结合肺部、腹部影像学，心脏超声，关节、长骨X线片等，协助病原及病灶诊断。病史、查体或影像学的一些特征，对脓毒症的病原学也有一定提示作用，如年长儿，发病初期出现刺激性咳嗽，肺部影像学出现特征性树芽征或大片实变影，或少量 - 中等量胸腔积液，对诊断肺炎支原体感染有一定意义。细菌感染引起的肺炎，发病早期影像学即出现实变；单发或多发的气囊影或肺脓肿，影像学变化快；量不多的脓胸，可能提示气源性金黄色葡萄球菌感染。当肺部影像学仅在肺底或肺边缘出现气囊或空洞，提示血源性金黄色葡萄球菌感染可能性大，要积极寻找其他可能存在的化脓病灶。而在病程一周后出现脓胸或肺部坏死空洞等改变，有可能和肺炎链球菌感染有关。皮肤软组织感染引起的脓毒症，很可能和阳性球菌感染有关。当患儿存在基础疾病、住院时间长，尤其有PICU 住院史、营养不良、有创操作、免疫功能低下等高危因素，出现院内感染时，病原菌要考虑耐药的可能，等等。

3.鉴别

当患儿出现循环功能衰竭时，除通过病史、查体、实验室检查判断病因外，有条件时可以利用床旁重症超声，通过肺部超声和心脏超声的定性、定量检查，有利于通过“可视的听诊器”第一时间鉴别暴发性心肌炎导致的心源性休克，失血或失液导致的低血容量性休克，心包积液或气胸导致的梗阻性休克，或感染导致的脓毒性休克综合征，对第一时间的救治提供更可靠的依据。

4.诊断脓毒症

即出现了器官功能障碍，因此，器官功能支持治疗非常重要，尤其是发病急性期，如呼吸支持，包括氧疗，无创或有创机械通气，甚至ECMO治疗；对循环衰竭的患儿，当血流动力学不稳定时，应用液体复苏、血管活性药，甚至血液净化治疗等。而且，时刻牢记，在器官功能支持治疗同时，一定第一时间应用可能覆盖病原菌的抗生素治疗。

总之，临床不能止步于脓毒症的诊断，一定努力寻找病原、病灶，积极行器官功能支持。

四、治疗

脓毒症治疗原则：控制感染，器官支持治疗。

当发生脓毒性休克综合征时，根据中华医学会儿科学分会急救学组，中华医学会急诊医学分会儿科学组，中国医师协会儿童重症医师分会2015年制定的儿童脓毒性休克综合征（感染性休克）诊治专家共识进行治疗。

1.呼吸支持

确保气道畅通（A），给予高流量鼻导管供氧或面罩氧疗（B）。无效则予以无创正压通气或尽早气管插管机械通气。在插管前，如血流动力学不稳定，应先行适当的液体复苏或血管活性药物输注，以避免插管过程中加重休克。如果患儿对液体复苏和外周正性肌力药物输注无反应，应尽早行机械通气治疗。

Sepsis-3 推荐对脓毒症所致 ARDS 或非 ARDS 的呼吸衰竭患者，均主张继续贯彻肺保护性通气策略，即小潮气量的机械通气。

2.循环支持

（1）液体复苏：

首剂首选等渗晶体液（常用0.9%氯化钠）20ml/kg，5 ～ 10 分钟静脉输注。然后评估体循环灌注改善情况（意识、心率、脉搏、CRT、尿量、血压等）。若循环灌注改善不明显，则再给予第 2、3 次液体，可按 10 ～ 20ml/kg，并适当减慢输注速度，1 小时内液体总量可达 40 ～ 60ml/kg。如仍无效或存在毛细血管渗漏或低蛋白血症可给予等量 5%白蛋白。液体复苏期间严密监测患儿对容量的反应性，如出现肝大和肺部啰音（容量负荷过度），则停止液体复苏并利尿。如有条件可同时监测CVP数值的动态变化，当液体复苏后CVP升高不超过 2cmH₂O时，提示心脏对容量的反应性良好，可以继续快速输液治疗；反之，机体不能耐受快速补液。第1小时液体复苏不用含糖液，若有低血糖可用葡萄糖 0.5 ～ 1.0g/kg 纠正。

初期复苏治疗目标（early goal directed therapy，EGDT）：一旦诊断脓毒性休克综合征，在第1个6小时内治疗目标达到：CRT≤ 2 秒、血压正常（同等年龄）、脉搏正常且外周和中央搏动无差异、肢端温暖、尿量1ml/（kg·h）、意识状态正常。如果有条件进一步监测如下指标并达到：中心静脉压（central venous pressure，CVP）8 ～ 12cmH₂O，中央静脉混合血氧饱和度（ScvO₂）≥ 70%，心脏指数（cardiac index，CI）3.3 ～ 6.0L /（min·m2），初始液体复苏时血乳酸增高者复查血乳酸至正常水平，血糖和离子钙浓度维持正常。

Sepsis-3 未再推荐 EGDT，推荐在第 1 个 3 小时内予以30ml/kg的晶体液开始早期液体复苏。新指南的一个重要变化是推荐使用动态指标来预测液体反应性（被动抬腿试验、每搏变异度等），而不是使用静态指标如中心静脉压等来指导进一步的液体复苏。

继续输液可用 1/2 ～ 2/3 张液体，根据水电解质测定结果进行调整，6 ～ 8 小时内输液速度5 ～ 10ml/（kg·h）。维持输液用1/3张液体，24小时内输液速度2 ～ 4ml/（kg·h），24小时后根据情况进行调整。在保证通气前提下，根据血气分析结果给予碳酸氢钠，使 pH值 ＞ 7.15即可。根据患儿白蛋白水平、凝血状态等情况，适当补充胶体液，如白蛋白或血浆等。

（2）血管活性药物：

经液体复苏后仍然存在低血压和低灌注，需考虑应用血管活性药物提高和维持组织灌注压，改善氧输送。① 多巴胺：用于血容量足够和心脏节律稳定的组织低灌注和低血压患儿。多巴胺对心血管作用与剂量相关，中剂量［5 ～ 9μg/（kg·min）］，增加心肌收缩力，用于心输出量降低者。大剂量［10 ～ 20μg/（kg·min）］，使血管收缩，血压增加，用于休克失代偿期。② 多巴酚丁胺：正性肌力作用，用于心输出量降低者。剂量5 ～ 20μg/（kg·min）。③ 肾上腺素：小剂量［0.05 ～ 0.3μg/（kg·min）］正性肌力作用。较大剂量［0.3 ～ 20μg/（kg·min）］，用于多巴胺抵抗型休克。④ 去甲肾上腺素：暖休克时首选去甲肾上腺素，剂量0.05 ～ 1.00μg/（kg·min），当需要增加剂量以维持血压时，建议加用肾上腺素或肾上腺素替换去甲肾上腺素。⑤ 米力农：属磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ，具有增加心肌收缩力和扩血管作用，用于低排高阻型休克。先以负荷量25 ～ 50μg/kg静脉注射（＞ 10分钟），维持量0.25 ～ 1.0μg/（kg·min）静脉输注。⑥ 硝普钠：当血流动力学监测提示心输出量降低、外周血管阻力增加、血压尚正常时可给予正性肌力药物加用扩血管药物，以降低心室后负荷，有利于心室射血和心输出量增加。一般使用短效制剂，如硝普钠0.5 ～ 8.0μg/（kg·min），应从小剂量开始，避光使用。

Sepsis-3唯一变动的是推荐在去甲肾上腺素基础上，如果仍存在低血压，可加用血管升压素（剂量上限0.03U/min）或肾上腺素中的任意一种以达到目标MAP，或加用血管升压素（剂量上限 0.03U/min）以降低去甲肾上腺素的用量。

3.积极抗感染治疗

诊断脓毒性休克综合征后的1小时内应静脉使用有效抗微生物制剂。需依据流行病学和地方病原流行特点选择覆盖所有疑似病原微生物的经验性药物治疗。尽可能在应用抗生素前获取血培养（外周、中央或深静脉置管处各1份）或其他感染源培养（如尿、脑脊液、呼吸道分泌物、伤口、其他体液等）。降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）动态监测有助于指导抗生素治疗。临床不能局限于诊断脓毒症，一定积极查找病灶。尽快确定和去除感染灶，如采取清创术、引流、冲洗、修补、去除感染装置等措施。

新的指南特别强调了脓毒症及脓毒性休克综合征应根据药代动力学 / 药效动力学优化抗生素应用。

4.肾上腺皮质激素

对液体复苏无效、儿茶酚胺（肾上腺素或去甲肾上腺素）抵抗型休克，或有暴发性紫癜、因慢性病接受肾上腺皮质激素治疗、垂体或肾上腺功能异常的脓毒性休克综合征患儿应及时应用肾上腺皮质激素替代治疗，可用氢化可的松，应急剂量50mg/（m2·d），维持剂量3 ～ 5mg/（kg·d），最大剂量可至 50mg/（kg·d）静脉输注（短期应用）。也可应用甲泼尼龙 1 ～2mg/（kg·d），分2 ～ 3 次给予。一旦升压药停止应用，肾上腺皮质激素逐渐撤离。对无休克的脓毒症患儿或经足够液体复苏和升压药治疗后血流动力学稳定的脓毒性休克综合征患儿，无须肾上腺皮质激素治疗。

5.控制血糖

脓毒性休克综合征可诱发应激性高血糖，如连续2次血糖超过10mmol/L（180mg/dl），可予以胰岛素静脉输注，剂量0.05 ～ 0.1U /（kg·h），血糖控制目标值 ≤ 10mmol/L。开始每 1 ～ 2 小时监测血糖 1 次，达到稳定后 4 小时监测 1 次，防止发生低血糖。

新指南更推荐动脉血监测血糖。

6.连续血液净化

脓毒性休克综合征常因组织低灌注导致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）或急性肾衰竭。下列情况行连续血液净化治疗（CBP）：① AKI Ⅱ期；② 脓毒症至少合并一个器官功能不全时；③ 休克纠正后存在液体负荷过多，经利尿剂治疗无效，防止总液量负荷超过体重的10%。

新版指南对血液净化技术，无相关推荐。

新指南指出，对肾损伤患者，目前的证据并未证实连续性肾脏替代治疗优于间歇性肾脏替代治疗。因此，脓毒症或脓毒性休克综合征患者伴肾损伤时采用两种方法均可；目前也无证据表明大剂量优于常规剂量，因此并未推荐高容量血液滤过；也无证据证实早期应用效果好于延迟使用。新指南不推荐将肾脏替代治疗用于仅有血肌酐水平升高或少尿，而无其他明确血液透析指征的脓毒症急性肾损伤患者。新的指南更突出了采用肾脏替代治疗时应更慎重。

7.抗凝治疗

脓毒性休克综合征患儿因内皮细胞损伤常诱发凝血功能异常，尤其易导致深静脉栓塞。儿童深静脉血栓的形成往往与深静脉置管有关，肝素涂层的导管可降低导管相关性深静脉血栓的发生风险。对高危患儿（如青春期前）可应用普通肝素或低分子肝素预防深静脉血栓的发生。如出现血栓紫癜性疾病（包括弥散性血管内凝血、继发性血栓性血管病、血栓性血小板减少性紫癜）时，给予新鲜冰冻血浆治疗。

新版指南明确不推荐对脓毒症和脓毒性休克综合征患者使用抗凝血酶治疗，关于脓毒症和脓毒性休克综合征治疗中使用血栓调节蛋白或肝素，由于缺少证据目前无推荐意见。

8.体外膜肺氧合

对于难治性休克或伴有ARDS的严重脓毒症患儿，如医疗机构有条件并患儿状况允许可行体外膜肺氧合治疗。

9.其他

（1）血液制品：

若血细胞比容 ＜ 30% 伴血流动力学不稳定，应酌情输红细胞悬液，使血红蛋白维持100g/L以上。当病情稳定后或休克和低氧血症纠正后，则血红蛋白目标值 ＞ 70g/L 即可。血小板 ＜ 10×109/L（没有明显出血）或血小板 ＜ 20×109/L（伴明显出血），应预防性输血小板；当活动性出血、侵入性操作或手术时，需要维持较高血小板（≥ 50×109/L）。

（2）丙种球蛋白（gamma globulin）：

对严重脓毒症患儿可静脉输注丙种球蛋白。

（3）镇痛、镇静：

脓毒性休克综合征机械通气患儿应予适当镇痛镇静治疗，可降低氧耗，有利于器官功能保护。新指南推荐对于机械通气的脓毒症患者镇静深度应最小化，无论持续镇静还是间断镇静。应用右美托咪定0.5 ～ 1.0μg/（kg·次）静脉注射10 ～ 15分钟，维持量0.3 ～ 0.6μg/（kg·h）静脉注射；或短效镇静剂如丙泊酚首剂1 ～ 3mg/kg，维持剂量2 ～ 12mg/（kg·h）较应用苯二氮类可能有更好的预后，丙泊酚不推荐3岁以下儿童使用。

（4）营养支持：

能耐受肠道喂养的严重脓毒症患儿及早予以肠内营养支持，如不耐受可肠外营养。新版指南更强调肠内营养的重要性，并推荐在喂养不耐受的脓毒症或脓毒性休克综合征患者中使用促胃动力药，包括甲氧氯普胺和红霉素。推荐对喂养不耐受或考虑有高误吸风险的脓毒症或脓毒性休克综合征患者放置幽门后喂养管。

（王丽杰　程　超）