第二节　药物使用安全风险管理

一、安全风险管理的基本概念

风险管理是一个反复的、不间断的、贯穿于药品整个生命周期的过程，其策略性的目标是确认和管理出现的问题，通过运用风险管理的方法进行检测、评估、沟通、降低药品风险，优化获益与风险平衡。它由四部分组成：风险监测、风险评估、风险最小化和风险沟通。美国FDA将风险管理定义为：“一个反复评估产品效益与风险平衡的过程。其过程包括在保证产品效益的前提下制定和实施一系列措施以最大限度地减少其风险；不断评估措施的有效性并重新审视产品的效益与风险平衡；对降低风险的一系列措施及时作出调整以进一步完善效益与风险的平衡。”欧盟对风险管理计划的定义为：“一整套药物警戒活动和干预措施旨在确认、定性、预防或尽量减少有关药物的风险并对这些干预措施的有效性进行评估。”欧盟风险管理计划的目的是确保一个特定的药物对患者个体和整体目标人群的获益要超过它的风险。风险管理计划描述了制药企业将采取进一步特征化的活动和措施把药物对患者或消费者的风险降到最低。该计划应包括产品的安全特性和风险最小化活动的详细信息。同时强调，每个计划都要考虑其产品的独特性。

风险识别和评估是制定正确策略的基本步骤。它们包括对已知的和理论上的潜在风险在上市前和上市后的研究。流行病学在这里起着关键的作用。有两种方法用于评估风险的水平：第一，要有证据以确定药物与服药后症状所产生的因果关系，可以用服药或停止服药来确定这种暂时性的因果关系；第二，比较同类其他上市产品上市前后的风险和在靶向人群中的流行病学研究数据，可以帮助我们理解产品的风险及其对患者潜在的影响。当决定要进一步了解风险特征或者要降低已知风险时，需要知道药物警戒和风险降低的手段有何不同。药物警戒的手段有助于了解风险的特征性质（如不良事件监测，医疗监测流行病学研究），风险最小化的措施则是用来减少特定的安全问题所造成的影响，这些措施包括有效交流产品的效益和风险的信息，适当地使用药物（如包装的大小，设置提醒系统等）和产品分配流通方面的控制。

虽然药物警戒的措施和风险最小化的措施不同，但两者有着千丝万缕的联系。药物警戒的方法是用来确认、收集、报告可疑的药物不良反应，以进一步了解患者所遇到风险的特征。药物警戒的措施可包括的内容有：产品具体的数据采集方法、特定事件的快速报告、征求专家小组的意见、临床试验、流行病学研究、患者注册。风险最小化是降低对患者已确认的和潜在的风险的战术。风险最小化的措施应该是具体的、量化的和可衡量的。常规的风险最小化措施（如药品说明书）对大多数药品已经足够，对于某些药品则应逐案考虑实施额外的风险最小化的方法。

风险最小化手段可包括：①药品说明书，如警告、禁忌证；②用药指南或患者用药信息；③沟通交流计划（给医疗卫生专业人士的信）；④继续教育方案；⑤安全使用要素，如资格认证、限制药品销售。

一般来说，风险越大，对风险最小化活动的要求就越复杂、对用药的限制也越多。风险最小化措施的范围可以从常规活动如药品说明书有针对性地教育和宣传方案，到最严格的措施如限制获得药品的途径等。药品说明书和给患者的小册子是例行的风险最小化活动的例子。此外，目前美国的用药指南很可能会成为未来常规的风险最小化措施。

在例行的风险最小化措施不足以降低风险时，可以使用更多的风险最小化措施。直观的教育材料可将风险信息更有效地传达给患者。当需要与医务人员进行直接或紧急的沟通，可以将信息通过给医务人员的信件、广告、新闻媒体、公司网站上的信息或监管部门的网站迅速传达给有关人员。此外，患者用药指南、给患者的小册子及药品包装插页也可用于强调产品的风险。疾病管理/患者与药品制造商的互动系统也是风险最小化的形式。更多的例子包括：开处方药的医生要经过特别的培训，或者有用此药的经验，或者有特殊证书；药师、药店、医疗机构，或发放药品的专业人士要经过特殊认证；该药品只局限于某些医疗机构分配发放；分配给患者的药品要带有安全使用说明书；密切监测每个患者；服药患者必须登记注册。

风险管理的基本活动之一是要向医务人员和患者提供药品具体的风险信息，并讲明如何降低这些风险的措施。风险管理的重要组成部分是通过向医务人员和患者提供信息，使他们在使用药品时了解药品的效益与风险的平衡，并帮助他们作出明智的健康方面的决定。提供这些信息被称为风险沟通。风险沟通是药物安全科学的一门新兴学科。2006年，风险沟通被美国药学院列在“药物安全的未来”的报告中。根据2007年的联邦法令，风险沟通顾问委员会相继成立。基于科学的方法设计、评估风险沟通，以确保患者在使用药品的过程中获得最大的效益。风险沟通的材料应在靶向人群中预先测试，以确保患者对沟通方法及内容的充分理解和欣然接受。测试方法的例子包括：可读性测试、专题小组、民意调查。

风险交流、沟通是一个多步骤的过程，需要注意以下几点：①多了解各种信息；②关注各种信息；③理解所沟通的内容；④了解相关的决定；⑤信息的接收；⑥信息的保留；⑦对信息的反应（有行动或无行动）。

交流和沟通风险信息有很大的挑战性。它既要向医务人员和患者讲清风险，又不能让他们过于焦虑。集中主要信息可以帮助患者识别和理解关键的风险概念，但太多的信息往往会使他们不知道重点。有效的风险沟通包括最关键的信息和主要的缺口——医务人员和患者已知的风险以及医务人员和患者尚未了解的风险之间的缺口。风险沟通必须提供药品在治疗方面正确的效益和风险平衡信息使医务人员和患者作出明智的决定。

风险沟通可以只限于药品说明书提供的信息（常规的风险最小化措施）或可通过使用额外的教育材料。是否需要说明书以外的其他教育材料取决于药品本身的风险，并应根据逐个案例量身定做，采取措施。任何额外的风险沟通信息都应与说明书中的信息保持一致。风险沟通的例子包括给医生的信，给患者的信息手册，医生开药、药房分发药品前应核对的清单，定向教育、培训项目（如合格证书项目，科研报告会等），出版物等。

风险管理的目的：通过科学的方法收集和分析风险数据；有识别和管理风险的策略目标；沟通产品的效益、风险信息，以及如何适当地使用该产品（专门针对医疗专业人员和患者的交流）的关键信息；最小化已知的和理论风险（继续研究不易识别的风险）；根据现有的数据给产品适当的定位，运用众多手段和方式帮助患者降低风险，使产品在整个生命周期一直保持效益大于风险，从而达到良好的用药效果。

二、上市前药品的安全监管

良好的药品安全监管应贯穿药品研发、生产、流通和使用各环节，其中，药品上市前研究是一项庞大而复杂的系统工程，基本流程为：发现苗头化合物、临床前研究（包括实验室研究和严格控制条件下的动物实验）、临床研究申请、临床试验（包括Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验），在完成Ⅰ～Ⅲ期临床试验后，要对所收集的成百上千的受试者数据进行评估处理和统计分析，形成临床试验总结报告，并将该报告连同临床前研究的动物实验和实验室数据报送药品监督管理部门，进行新药上市申报（图2-1），上市后还有Ⅳ期临床试验。药品上市前研究不仅涉及药品的所有原始信息，更是新药初次用于人体的研究，高质量的安全监管十分重要，可以在初始阶段及时发现新药潜在的安全问题，更好地促进并保护公众健康。

近代以来，医学观察变得更加理性，当药品或其他医学产品进入市场后并引发不良反应甚至悲剧时，可以很快对其做出反应。如在欧洲和美国曾发生著名的“反应停”事件。20世纪60年代，沙利度胺（反应停）因可有效阻止女性妊娠早期孕吐而在多个国家被广泛使用，1961年末到1962年初，沙利度胺引发了数千例畸胎。这数千例新生儿都有非常严重的出生缺陷，包括短肢畸形如手、胳膊、腿等肢体缺损、短小，以及消化系统、心脏、泌尿生殖系统的异常。沙利度胺的不良反应，不同于许多其他不良事件，其后果严重且教训惨痛，一直到今天都是教科书中药品不良反应最典型的案例，具有极其深远的意义。通过早期仔细观察和经过精心设计的药品上市前研究，很多潜在药品不良反应有可能被及时观察到。因此，药品监管、研发、临床试验等各方专业人员都需对上市前药品进行严格的安全监管，采用药物警戒，保障临床试验阶段受试者的安全，并寻求有效的方法来识别潜在的不良事件的种种端倪。

1985年，我国颁布了《新药审批办法》，初步对上市前临床试验相关活动做了简单要求，1999年颁布了《药品临床试验管理规范》，2003年颁布了《药物临床试验质量管理规范》，这是临床试验中最为大家熟知的一项法规要求；2017年我国成为ICH成员国后，国家食品药品监督管理总局也加快了国际化的步伐，自2018年起，先后在官网上发布了多个公告，逐步规范国内药企上市前临床试验药物的安全监管。2020年4月26日，国家药品监督管理局与国家卫生健康委员会联合发布了新版《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP），并于2020年7月1日起正式实施，这对药品上市前的安全监管提出了更高的规范性要求，同时也是我国药品注册进入全球化时代的重要一步。

（一）上市前药品临床研究流程及相关安全监管

1.临床试验申请

包括我国药品监督管理局在内的大部分国家药品监管机构要求药品生产企业在进行临床试验前提交“研究新药申请”（investigational new drug application，简称IND申请），在我国称为“药物临床试验批件”申请。申请文件必须包括体外试验和动物毒理学、药代动力学等结果，以及最初的临床试验方案。只有申请后并获得批准，才可开始临床试验。因此，这个文件的准备工作为重新审视临床前研究的药物警戒的实施，提供了新的机会。特别是动物毒性的充分评价和准确解释，对决定有希望的候选药物是否进行人体临床试验是至关重要的。一旦临床试验正式开始，药物安全监管就起到更重要的作用。

2.Ⅰ期临床试验

在新药开发过程中，将新药初次用于人体以研究新药的性质，称为Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要是在少数（一般为10～100例）健康志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤患者）中进行的短期研究，是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。该阶段试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，根据前期动物实验结果给受试者一定剂量试验药物，然后仔细检测药物的血药浓度、排泄性质和任何有益反应或不良反应。通常要求志愿者在研究期间住院，对其进行24小时的密切监护，随着对新药安全性了解的增加，给药剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。此阶段研究非常有针对性，虽然无法确定此药是否具有致癌性或者生殖毒性，但可以发现与剂量相关的器官毒性，可以鉴定受试者中发现的某些（不是全部）不良反应，如过敏，胃肠道、肾脏、肝脏、神经系统、心理和其他方面的影响。

在Ⅰ期临床试验期间，实施药物安全监管是非常重要的，因为它可以帮助鉴别禁忌证、药品吸收方面的问题，以及是否应该与食物同时服用等其他因素。

3.Ⅱ期临床试验

Ⅱ期临床试验的受试者是目标疾病患者（一般为100～500例），是针对药品有效性的短期研究，目的在于初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，了解患者群体的药代动力学情况（药物在患病状态的人体内的作用方式一般和在健康人体中存在差异），也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

和Ⅰ期临床试验类似，Ⅱ期临床试验可以鉴别目标疾病患者出现的某些（不是全部）不良事件，包括过敏，胃肠道、肾脏、肝脏、新陈代谢系统、神经系统、心理和其他方面的影响。

由于这些研究是针对目标疾病患者的，所以药物使用安全监管过程中，有可能鉴别出该药物对器官的不良反应，但是因为受试者为目标疾病患者，受疾病本身影响，不良反应可能会减弱或加强。

4.受益-风险评估

通过Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，药品开发单位必须对试验药物的受益-风险进行评估，以确定是否有必要对该产品进行进一步的研究。一般来讲，为治疗某种疾病而使用一种药物的受益应当超过该药带来的风险。例如，为了缓解头痛而服用一种镇痛药却带来了严重脱发的不良反应，那么该种治疗肯定是不能接受的。但是一个身患晚期癌症的患者却可以接受具有更为严重毒副作用的药物治疗。这两个例子表明每种药品和每个治疗领域可能具有不同的可接受的受益-风险。因此，在决定是否继续开发新药之前，需要首先考虑针对不同的治疗（包括已有的相似药品）的受益-风险。

5.Ⅲ期临床试验

Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，该阶段临床试验一般为足够样本量（几百到几千人，如果是罕见疾病的话可以减少患者数量）的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），主要目的是确定药物在治疗所推荐适应证上的有效性和安全性，除了对成人患者研究外，还要特别研究药物对老年患者，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年患者和危重患者所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有效清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。儿童则具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用儿童时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人Ⅲ期临床试验后才开始。但如果一种疾病主要发生在儿童，且很严重又没有其他治疗方法，美国FDA允许Ⅰ期临床试验直接从儿童开始，且在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理学评价，我国对此尚无明确规定。

Ⅲ期临床试验一般会持续一个比较长的时间，如此正好可以鉴别出一些治疗后期的不良事件，因通常有安慰剂作为对比，两组受试人群都在同样的测定下进行，所以可得到非常有价值的数据。这种平行对照为患者是否有药品相关不良事件提供了有力证据，在一些特定领域，该数据对发现器官毒性（特别是肝脏和肾脏）有着特殊作用。

（二）药物临床试验中安全监管控制措施

在临床试验中，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑，其中药品安全监管具有举足轻重的地位。

1.人员管理

研究者是实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益负责的人员，合格的研究者对整个临床试验的质量保证起着至关重要的作用。所有参与临床试验的医护人员都必须参加过GCP培训并取得GCP培训证书；参与某项临床试验的研究者必须明确此试验的性质、任务、目的，熟悉试验过程步骤、要求，熟悉该试验药物可能引起的不良反应及相应的抢救措施，掌握该试验的抢救预案，以应对可能发生的紧急情况，保障受试者安全。

临床试验中主要人员除研究者外，还有新药的受试者，但不是所有自愿参加的志愿者都能成为受试者，必须先让志愿者在“完全知情、充分理解、自愿同意”情况下签署了知情同意书后，再按试验方案要求对志愿者身体各方面进行检测，最后只有完全符合试验方案规定的入组标准的志愿者才能成为真正的、合格的受试者，否则就可能违反试验方案。研究者一定要严格按试验方案规定的入组标准、排除标准筛选受试者，严禁研究者为了一味追求临床试验进度而纳入不合格的受试者，给受试者的安全带来隐患。

2.试验药物和医疗设备

试验药物质量的优劣，直接影响受试者的身体健康和生命安全，而试验药物的质量是通过现行的《药物生产质量管理规范》以及根据生产工艺和研究方案进行管理和保管得以保证的。因此，试验药物必须具有该药的临床试验研究批件和申办者提供的试验药物检验报告书，试验用对照药应为国家药品监督管理局批准上市有效期内的药品。试验药品的储存应严格按其要求进行，因为药品的有效期受温度、湿度、光线等因素影响，一旦不按其性质要求储存，就会缩短有效期，造成药品的效价降低或有效期内变质，影响药品的质量。

试验药品使用阶段中，必须注意以下两点：①必须严格遵循试验方案；②严格执行相关临床试验机构《试验药品管理的标准操作规程》，给药时严格执行“三查七对”，并仔细检查药品的颜色、性状、澄明度、安瓿有无破损等，若为注射给药应注意配伍禁忌。总之，临床试验中必须严格按GCP规范准备试验药物，加强试验药物的生产、储存、使用等各个环节的管理，防止因某个环节出现问题，给受试者安全带来隐患。

医疗设施方面，开展临床试验的医疗机构理论上都具有完善的医疗设施，特别是Ⅰ期病房中，应设有抢救室和必备抢救设备，包括氧气、吸引器、多参数心电监护仪、心电图、呼吸机和除颤仪等，时刻处于备用状态；抢救车用物品也应准备齐全，无过期物品和药品，同时必须备用与临床试验有关的特殊急救药品；有切实可行的抢救管理制度、抢救流程和应急预案。Ⅰ期临床试验只有在抢救设施齐全、抢救制度完善的条件下进行，才能最大限度地保证受试者的安全。

3.密切观察不良反应

临床试验期间，研究者应当密切关注受试者的任何不良反应。每次随访时，都需询问受试者相关情况，并记录上次随访以来的任何不良事件，询问和记录受试者已报告的不良事件的变化，并及时给予必要的处理，使药物对受试者的伤害降低到最小，同时研究者应在规定时间内对不良反应［包括严重不良反应（SAE）和可以非预期严重不良反应（SUSAR）］进行报告，必要时还要请相关专业的专家会诊，共同处理，最大程度上保障受试者的安全。

4.加强全程监督管理

药物临床试验机构应当认真审查临床试验方案，对其合理性、安全性做出正确的评估，必要时与该临床试验的主要研究者沟通、相关科室协调，以便于临床研究者顺利开展临床试验，保证试验的顺利进行，保障受试者的安全。临床试验启动前，机构办公室组织申办方对参与该临床试验的所有人员，包括医护人员、药品管理者、检验员等进行临床试验项目的培训，对于临床试验中可能出现的不良事件及其应急处理措施进行重点讲解，并要求各研究者分工明确、各担责任，发现不良事件积极处理，以保障受试者的安全。临床试验开展过程中，机构办公室对临床试验进行全程监查，确保临床试验按照试验方案执行。

总而言之，上市前药品安全监管贯穿药品研发及其临床试验全过程，包含更多超出现有药理学和药动学研究的板块和许多可能导致安全问题的因素，这些因素都会最终决定药品使用的安全问题（包括优化患者使用该药品的行为，以及医护人员选择和监测这种药品的药动学信息）。通过药品使用安全监管，不仅可以有效地监控药品不良反应，还可有效避免不必要的伤害，权衡新药治疗方法的风险和受益。此外，这种反复发现和分析潜在不良反应的监管行为，有助于优化临床试验过程，保证临床试验阶段受试者用药安全。

三、上市后药品的安全监管

近年来，药品安全监管工作的重点从药品上市前审批到上市前严格把关与上市后监测两者并重转移。对于药品上市后使用环节，风险主要源于下列因素：①药品的不良反应，包括已知的药品不良反应和非预期药品不良反应，这些都是药品的固有属性，是临床用药作用两重性的体现，只是不同药物的不良反应性质和程度各有不同。尤其是非预期的不良反应，正是对任何上市新药应予高度关注的天然风险。②假劣药品所致临床伤害，药品市场混入的违法产品、缺陷产品可能导致严重的临床伤害，这类伤害显然与药品固有属性无关，是一类必须防范的人为风险。③药物治疗错误所致临床伤害，包括药品的误用及药品所致急性、慢性中毒事件，均系可防范的药品人为风险。④临床药品滥用，指长期过量使用具有依赖性潜力的药品，这种用药行为与正常医疗需要无关，可导致用药人员精神或躯体依赖性，出现精神错乱、行为异常等严重伤害，是一类应予以防范的特殊用药风险。⑤无效药品的临床应用，可导致患者病情贻误，这也是一类容易被忽视的临床用药风险。⑥患者用药知识的缺陷、疏忽大意亦是造成用药风险的一种。上市后药品的使用是药品流通过程中的最终环节，直接关系到患者的用药安全，医疗机构、药品监督管理部门应对药品使用环节的风险实施全面监控，尽最大的可能做到及早发现风险并预防风险的进一步扩大，对于已经发生的风险及时采取有效的措施，在最短的时间内将风险的发生率和损害程度降至最低，保障患者安全、合理用药。

国家也颁布的一系列法律法规和制度如《药品管理法》《药品不良反应监察报告制度》《药品不良反应报告和监测管理办法》，对药品上市后的安全监管进行规范。

（一）Ⅳ期临床试验

药品的批准上市绝不意味着对其安全性评价的终止，新药在批准上市后，仍然需要进行进一步的研究（《药品管理法》第八十三条亦有相关规定），在广泛使用条件下考察新药疗效和不良反应。在上市后的Ⅳ期临床试验中，数以千计的经该药品治疗的患者的研究数据被收集并进行分析，在上市前的临床试验中因发生率太低而没有被发现的不良反应就可能被发现。这些数据将支持临床试验中已得到的数据，可以让医生能够更好地和更可靠地认识该药品对“普通人群”的治疗效益-风险。

Ⅳ期临床试验中发现的不良事件（adverse event，AE）要及时向药品监督管理部门报告，药品开发商有责任对任何有关的不良事件进行研究，或由药品监督管理部门委托研究机构对此进行研究。如果发现该不良事件的确由该药品引起，那么药品监督管理部门可能就会要求药厂修改说明书、在说明书上增加警示语或限制该药品的使用范围，严重时甚至要撤销其上市许可。

（二）不良反应监测

上市后药品的风险监测与评估主要依赖于药品不良反应报告制度，为此国家建立了药品不良反应监测系统，分三个模块报告：持有人报告、医疗机构/经营企业报告、监测机构管理。该系统可快速识别可能的新问题，所有的报告将迅速转到中心进行评估，然后进入相应的数据库，当检测出一个潜在的不良反应信号，会立刻反馈给制药公司。同时，监管部门也将配合制药公司的药品安全管理人员立刻着手研究，通过药物流行病学的方法收集数据，分析病例，最后得到一个“科学量化”的结论来解释这一现象。这些结论又可为政府部门做出决策提供依据。

其次，也常用药物流行病学方法（如队列研究、病例对照研究、病例交叉对照等）来评估药品安全性风险因素。药物流行病学研究结果可以用于特征性描述某一药品的一个或多个安全信号，也可以用于观察疾病发展状况和药品使用情况。此外，上市后的药品还可应用各种自动医疗数据库进行药物流行病学研究。自动医疗数据库把患者分散的诊断、用药、剂量、不良反应及其他信息，如收费记录等信息，通过患者唯一的识别号链接，贮存于计算机内。利用这些数据库，可以获得人口统计数据、药物剂型和使用剂量、零售药品购买的信息。

据统计，全国药品不良反应监测报告从2013年的131.7万份增加到2022年202.3万份。2013—2022年累计收到药品不良反应/事件报告表1 557.6万份，其中，新的和严重的药品不良反应/事件报告455.9万份，占报告总数的29%（表2-3），以县为单位，2017年末药品不良反应报告覆盖率达到98.0%，我国每百万人口平均报告数量达到1 068份，我国药品不良反应报告数量持续增加，覆盖范围扩大，发现和收集药品不良反应信息的能力提高，这有利于准确制定监管政策，降低药品风险，保障公共药品安全。

（三）上市后药品安全监管控制措施

根据药品Ⅳ期临床试验数据和不良反应监测数据结果，药品监督管理部门对发现有安全隐患的药品及时采取风险控制措施，如发布产品召回和暂停销售的公告；发布《药品不良反应信息通报》，及时提示用药安全风险；发布药品说明书的修订公告，增加或完善说明书中的不良反应、警示语、禁忌等相关安全性信息；发布《药物警戒快讯》，提示国外药品安全信息；特殊风险管理计划等，用以保障患者合理用药。

紧急召回药品多源于产品出现质量问题或安全性突发事件。永久撤市是指通过利益与风险权衡，当风险大于利益时，产品应从市场上永久撤销，尤其是对于有替代治疗的药物更应从严把关。

修改说明书是指当效益大于风险时，可以采取修改说明书的办法，为临床用药提供更完善的数据。其中，药品说明书中“不良反应”项书写内容，可借鉴国外对处方药说明书的管理，规范药品上市前的说明书撰写要求，细化和完善药品上市后的说明书补充申请注册变更管理，以及规范完善药品监督管理部门主动要求药品上市许可人变更药品说明书和标签的管理体系，尤其亟待创建在药品不良反应报告与监测体系下修订说明书和标签的规范程序要求，确保药品说明书和标签内容更新得及时有效（表2-4）。

总体而言，药品上市后安全监管是一项系统工程，包括发现、报告、评价和控制四个环节，这四个环节逐一递进，缺一不可，需有完备的法律体系作支撑，科学的监测技术为手段，有效的收集、评价、反馈环节来运行。相比西方发达国家，我国对药品上市后安全性监测工作还处于初级阶段，可以借鉴国外的一些好的模式，同时结合国情与工作实际，在集中管理的基础上适当分散，建立层级分明的基层组织体系，完善组织机构建设，对各级监测机构进行明确的职能定位和分工，强化协调配合，并从体制上更好地保障各地监测工作的开展。我国也可以借鉴国外先进的信息反馈和交流制度，建立科学有效的信息反馈机制，充分利用监测到的数据，提升药品质量，指导合理用药。

药品安全监测也是国际社会的公益事业，要在做好专业性的技术工作同时，扩大宣传范围，还要提高全社会对药品上市后安全性监测的认知度，鼓励公众参与到监测工作中来，共同关注这项与全人类健康、生命息息相关的伟大事业。

四、特殊人群的药品安全管理

药品是把双刃剑，既可以通过药品的治疗作用造福人类，也可能在用药过程中造成不良反应进而给患者带来灾难。尤其是对特殊人群，显得尤为重要，包括儿童、老年人、孕妇或哺乳期妇女，以及肝、肾功能不全的患者。这些特殊人群可能生理或生化功能与常规人群差异比较大，导致用药后的药效学或药代动力学参数比较特殊。因此，针对特殊人群的药品安全管理非常重要，其用药安全及药品管理也成为全社会越来越关注的问题。

（一）儿童用药

儿童是一类具有特殊生理状态的群体，依据生长发育阶段的不同又分为：新生儿期、婴幼儿期和儿童期。不同阶段的儿童因其免疫力差、机体各组织脏器发育尚不完全，故对药品的吸收、分布和代谢情况差异比较大，因此，儿童对药物使用会具有特殊的反应性和敏感性。

1.新生儿用药特点

新生儿的生理特征还不成熟，因此在新生儿用药过程中必须熟悉其药代动力学参数的特点。其中，在进行局部用药时，新生儿体表面积相对较大，且局部用药透皮吸收快而多，可造成新生儿患者中毒。在进行口服用药时，新生儿胃黏膜发育不健全，且其胃酸分泌很少，导致新生儿对不耐酸的药物吸收比较完全。在进行注射给药时，皮下或肌内注射由于新生儿周围血液循环不足而影响药物吸收，可考虑置换成静脉给药。此外，因为新生儿的某些药物代谢酶系统发育不成熟和不完备，对某些药物的代谢缓慢，导致该药物的血浆半衰期延长。例如，新生儿使用氯霉素后，因氯霉素的血药浓度增加，导致灰婴综合征；此外，磺胺类、硝基呋喃类药物可导致葡萄糖醛酸酶缺乏的新生儿出现溶血。

2.婴幼儿用药特点

婴幼儿尚未完全发育，因此在用药时仍然需要注意。例如，在进行口服时，尽量使用糖浆剂，避免片剂；使用肌内注射可能会影响药物吸收，故常用静脉注射和静脉滴注等方式。并且，因为婴幼儿的神经系统发育也不成熟，生病后更容易出现烦躁不安、高热、惊厥，可适当加用镇静剂。但是，镇静剂的用量需要时刻关注，并且不宜应用吗啡及哌替啶等镇静剂。

3.儿童期用药特点

因为儿童的新陈代谢速度相对旺盛，因此对一般药物的排泄比较快，在用药时应特别关注。儿童时期应对糖皮质激素类药物慎用，例如，避免儿童使用肾上腺皮质激素；限制雄性激素在儿童上的使用时间，因为雄性激素的长期使用可使骨骺闭合过早，影响儿童的生长和发育。此外，还需要谨慎使用对骨骼和牙齿发育有影响的药物，例如，8岁以下儿童禁止使用四环素类抗生素，18岁以下儿童应避免使用氟喹诺酮类药物。

4.儿童用药管理措施

我国儿童用药的需求量比较大，但目前儿童药品的现状、安全用药情况不容乐观。因此，针对儿童用药的药品安全管理提出了以下的防范措施。

（1）制定儿童用药指南，开发儿童专用制剂。目前我国专用于儿童的药品种类和数量均非常有限，且药品说明书模糊，剂量标识有待清晰。主要原因是我国专门研发并生产儿童药品的厂家极少，且儿童专用剂型占总流通的剂型比例非常低。而且，我国药品说明书内容比较简单、模糊，一些重要信息未能准确清晰标注，例如针对儿童用药的药理作用、用法用量、存在的不良反应、禁忌证、用药注意事项等均缺少相关指导内容。

我国正在逐渐制定符合中国国情的儿童用药指南，各地医院也开始关注相关儿童药品的管理，加强儿童用药风险药物及其类似药物的规划。此外，国家还出台政策积极鼓励药品生产企业通过研发、引进新技术、开发出适合我国儿童的专用药品，并详细整理关于儿童用药的药品说明书信息。

（2）培训相关人员，促进儿童合理用药。首先，建立儿童用药的再评价系统，积极开展儿童时期的药代动力学相关研究。不再将成人用药的各种参考值经过推算反馈出儿童参考值，尤其是新生儿、婴幼儿的临床药效及安全窗，以期儿童可以合理用药，减少儿童时期不良反应的发生次数。其次，儿童相关医护人员应该积极了解儿童的生理特征和药物的理化性质，包括药品的不良反应、药物与药物的相互作用、存在的中毒危险，切实进行儿童合理用药。

（二）老年人用药

随着我国生活水平的提高和寿命的延长，人口老龄化日益明显。老年人在生理方面逐渐处于衰老与退化状态，一些慢性疾病和终身病的患病率也逐渐增多，并且药物在老年人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程中发生明显的改变。因此，老年患者的合理用药需求正在逐年增加，老年患者用药的安全管理显得尤为重要。

1.合理选择药物

根据自然规律，老年人身体的器官和系统正在或已经发生退行性变换，导致患各种疾病的概率增加，并且部分老年人会同时且长期患有多种慢性疾病，例如高血压、糖尿病、肺部感染等慢性疾病，因此，老年患者需要同时服用多种不同种类的药物，这将大大增加发生药物不良反应的比例。老年人的肝脏、肾脏功能容易出现衰退，其功能出现减退，是发生药物不良反应的主要原因，因此，老年人需要合理选择药物。

2.选择合适的剂量

老年人的用药个体化尤其重要。一般来讲，在用药初期，老年人应从小剂量开始，逐渐增加到最合适的剂量。老年人的脏器功能衰弱，会引起药物代谢速度减慢，导致药物的血浆半衰期延长，甚至引起药物在体内蓄积，更容易产生药物不良反应或药物中毒。为避免药物在老年患者体内的蓄积中毒，老年人用药时可适当减少用药剂量和延长给药间隔时间。

3.提高老年人用药的依从性

随着年龄的逐渐增加，老年人的记忆力会逐渐减退，并且老年患者存在对疾病或药物了解不全问题，这些因素均可导致老年人服药的依从性较差。因此，医护人员在与老年患者沟通过程中，需要使用通俗易懂的语言详细解读药物的相关知识，告知老年患者可能出现的药物不良反应及多对应的应急措施。同时，老年患者的家属应该积极参与和配合，监督指导老年患者用药，增加老年人用药的依从性。

4.注意药物对老年人其他疾病的影响

老年人多患有多种慢性疾病，因此，在使用药物的时候，需要注意多种药物对老年患者其他疾病的影响，及时调整，应避免造成其他疾病恶化。

（三）妊娠期和哺乳期妇女用药

妊娠期用药主要是针对孕妇的治疗，同时需要重点考虑药物可能对胎儿的致畸性或者其他不良反应影响。临床上对孕妇用药，应遵循以下用药原则：①用药治疗时必须有明确适应证，如非必须用药，尽量不用药，必须用药时需要权衡利弊后再用药，安抚孕妇情绪，并提醒孕妇不要自行用药；②用药时尽量选择对药物代谢有清楚说明的药物和已证明对灵长类动物胚胎无害的药物，尽量避免使用新药及未确定对人体胚胎是否有害的药物；③医生在开药时应清晰了解孕妇的妊娠周数，尽量避免胚胎期间服用药物，最好能在妊娠足4个月以后用药，并依据病情选择合适的剂量和用药时间；④必要时应对孕妇的血药浓度进行监测，避免造成胎儿体内形成较高浓度的药物。

哺乳期妇女用药需要考虑服用药物从乳汁中排出的情况，以及对婴儿安全性的影响。几乎所有药物都能通过乳汁排出并被婴儿所吸收。有些药物从乳汁中的排出量较大，例如红霉素、卡马西平、巴比妥、地西泮等。多数药物仅有少量通过乳汁排出，对婴儿影响不明显。

（四）肝、肾功能不全患者用药

1.肝功能不全患者用药

肝脏是人最大的实质性脏器，能够将摄取的药物进行代谢和排泄，是人体的重要“化工厂”。首先，肝脏是各种摄入物质代谢和加工的枢纽，还可以将多余的摄入物质加以储存；其次，肝脏还兼具生物转化和解毒功能，进入人体的大部分药物和有毒物质，均会在肝脏发生氧化、还原等化学反应，不同程度上被代谢，最后以不同的代谢产物形式排出体外。鉴于肝脏作为不同种类药物代谢的主要场所，如果人体的肝脏功能异常时，药物在其中的代谢必然会受到影响，药物的生物转化将会减慢，导致血浆中游离性的药物增多，从而改变药物的效应并增加其毒性。因此，肝脏功能不全的患者用药必须减少用药剂量或用药次数，尤其是那些会产生肝脏毒性的药物更需要谨慎。

肝功能不全的患者应该遵循以下用药原则：①对患者疾病进行明确诊断，合理指导用药；②避免或减少使用对肝脏产生毒性的药物；③注意药物与药物的相互作用，特别是避免与造成肝毒性的药物联合使用；④对肝功能不全而肾功能正常的患者，可尽量选用对肝脏毒性小，可以从肾脏中排泄的药物；⑤用药过程中应在开始时使用小剂量，同时必要时对药物的血药浓度进行检测，进行评估个体化给药方案；⑥患者应定期进行肝功能检查，根据结果及时调整个体化给药方案。

2.肾功能不全患者用药

肾脏是人体中药物代谢和排泄的另外一种重要器官，且肾脏极易受到药物的作用而出现严重的毒性反应。肾毒性的表现可以分为以下几种：①轻度的肾小球或肾小管损伤，临床上最早症状表现为可见的蛋白尿和管型尿；②严重的肾毒性为急性肾衰竭和尿毒症。当患者的肾功能受到损伤时，药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄将会发生变化，而且机体对某些药物的敏感性也可能发生改变。

肾功能不全的患者在用药时应该严格遵循以下原则：①对患者疾病进行明确诊断，合理指导用药；②避免或者减少使用对肾脏产生较大毒性的药物；③注意药物与药物的相互作用，特别是避免与造成肾毒性的药物联合使用；④对肾功能不全而肝功能正常的患者，可尽量选用具有双通道排泄的药物；⑤用药过程中必要时对药物的血药浓度进行检测，进行评估个体化给药方案；⑥患者应定期进行肾功能检查，根据肾小球滤过率和肌酐清除率及时调整个体化给药方案。

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