第三节　肿瘤流行病学常用的研究方法

肿瘤流行病学作为流行病学的一门分支学科，仍以传统的流行病学现场为基础，研究肿瘤在人群中的分布规律、流行原因及预防措施。流行病学的研究方法主要分为三大类，即观察法、实验法和数理法。其中观察法又包括描述性研究和分析性研究。描述性研究主要是描述人群中疾病与健康状况的分布，揭示流行或分布的现象，提供病因线索，提出病因假设，包括个案报告、现况调查、疾病监测、生态学研究等。分析性研究主要是研究影响分布的因素，检验病因假设，主要包括病例对照研究和队列研究。实验法主要是研究评价疾病防治干预措施的效果，可确证病因假设，分临床试验和现场试验，后者包括个体试验与群体试验。数理法主要是通过对分布及其影响因素的研究，建立数学模型来预测疾病流行趋势、描述疾病流行规律、考核疾病防治效果。

一、观察法

观察法是流行病学研究中重要的研究方法，该方法不向研究对象施加任何干预或实验措施，即观察特定人群在自然状态下，其疾病、健康状况及相关因素的分布情况。因此为了获得真实的结果，观察性研究不能人为控制实验条件，可以控制非研究因素，必须在自然条件下进行模拟研究。观察法又分为描述性研究和分析性研究，前者主要通过描述人群中疾病与健康状况的分布，揭示流行或分布的现象，提供病因线索，提出病因假设；后者则主要是研究影响分布的因素，检验病因假设，包括病例对照研究和队列研究。

1.描述性研究

描述性研究又称描述流行病学，通过现有的肿瘤监测资料或针对某种肿瘤开展的专项调查按时间、地点、人群各种特征分布特点，对比分析肿瘤在不同人群、时间和地区方面的分布差异，描述恶性肿瘤的发病状况和流行趋势，从而找到病因学线索。

与一般疾病相比，肿瘤的研究具有特殊性，肿瘤统计资料的来源主要有三个方面：肿瘤登记报告、肿瘤死亡回顾调查及肿瘤病例资料。通过上述方式获取的数据资料，需要采用相应的指标描述肿瘤的分布特征，这也是进行肿瘤流行病学研究的基础。常用的描述性研究指标包括发病率、患病率、死亡率、生存率等。

（1）肿瘤发病率：

表示在一定时期内，某一特定人群中某种恶性肿瘤新发病例出现的频率。比较不同人群的肿瘤发病率，有助于探索肿瘤的发病因素。肿瘤发病按照不同的特征，如年龄、性别、地区、民族和婚姻状态等分别计算，称为肿瘤的发病专率。

（2）肿瘤患病率：

是指某特定时间内、一定人群中某肿瘤的新、旧病例数所占的比例。

（3）肿瘤死亡率：

是指在一定观察时间内，某一特定人群中因某种恶性肿瘤死亡人数所占的比例，是测量人群死亡危险最常用的指标。

（4）肿瘤累积发病（死亡）率：

是指某肿瘤在某一年龄阶段内按年龄（岁）的发病（死亡）率进行累积的总指标。累积发病（死亡）率消除了年龄构成不同的影响，故不需要标准化就可以与不同地区直接进行比较。

（5）恶性肿瘤生存率：

又称存活率，指接受治疗的肿瘤患者或某肿瘤患者，经过n年（通常为1年、3年、5年）随访后，仍存活的病例数所占的比例。生存率可以反映疾病的危害程度和患者的预后，同时也可以用于评价肿瘤治疗的远期效果。临床上常使用5年生存率对肿瘤治疗效果进行评价。

描述流行病学主要的研究方法是横断面研究，又称现况调查，是指在某一人群中，应用普查或抽样调查的方法系统地收集在特定时间内这一人群中恶性肿瘤相关的所有资料，并对收集到的资料进行分析、总结，从而对恶性肿瘤的分布及与肿瘤相关的危险因素进行描述，为病因研究提供线索。横断面研究主要用于了解恶性肿瘤的发病情况和流行特征，为病因研究提供线索。

横断面研究分为普查和抽样调查两种研究设计类型。普查是指在特定时期和范围内，以符合条件的全部人群为研究对象，开展针对某一种恶性肿瘤的系列调查。抽样调查是按照一定的比例，从所有符合条件的总体中随机抽取有代表性的一部分人作为样本进行调查，通过对样本研究对象的调查来估计其所在总体的情况。样本含量和随机抽样是决定样本是否具有代表性的基本原则。

2.分析性研究

分析性研究又称分析流行病学，对所假设的病因或流行因素进一步在选择的人群中探找疾病发生的条件和规律，验证所提出的假说。其研究目的是检验病因假设，并对危险因素的作用程度进行估计。分析流行病学包含队列研究和病例对照研究两种类型。

（1）队列研究：

从有无可疑因素或暴露程度，开始去观察是否发生结果的研究方法叫队列研究，追踪观察一定的时间，比较两组或不同亚组结局发生率的差异，以检验该因素与某疾病有无因果关联及关联强度大小的一种观察性研究方法，从时间上是前瞻的，所以又叫前瞻性研究。队列研究在设计上（如资料收集、随访、组织管理、统计分析、研究总结等）更加复杂。队列研究具备以下特点：属于观察法范畴；由“因”及“果”，可以判断因果关系；设立对照组；可同时观察和推断一种暴露与多种疾病之间的关联。

队列研究最大的优势是可以直接计算发病率，因此可以根据其计算相对危险度（relative risk，RR）等相关指标。RR是指暴露组发病率（死亡率）与未暴露组的发病率（死亡率）之比，暴露组的发病或死亡危险性是非暴露组的多少倍（表1-3-1）。RR越大，暴露与疾病的关联强度越大。RR<1表示该暴露因素有一定的保护效应。

（2）病例对照研究：

病例对照研究是从疾病（结果）开始去探找原因（病因）的方法，从时间上是回顾性的，所以又叫回顾性研究。病例对照研究早期在临床上用于寻找传染病病因，现在病例对照研究扩大了应用范围，从传染病扩大到慢性非传染性疾病。病例对照研究的设计可分为病例与对照匹配和不匹配两种设计类型。匹配的目的在于：①增加研究对象的信息量，减少样本量，从而提高研究效率；②控制混杂因素，避免混杂偏倚。病例对照研究具备以下特点：属于观察研究；由“果”探“因”，不能做因果关联的判断；设立对照组；可同时观察和推断一种疾病与多种因素之间的关联。

病例对照研究采用OR来估计暴露和疾病之间的关联强度。OR是病例组中暴露比值与对照组中暴露比值之比（表1-3-1）。当OR>1时，说明暴露使疾病发生的危险增加，是疾病的危险因素，称为“正关联”；当OR=1时，两者没有关联；当OR<1时，说明暴露使疾病发生的危险降低，是疾病的保护因素，称为“负关联”。

二、实验法

实验法又称实验流行病学，是研究者根据研究目的，将研究对象分为不同的暴露组，人为施加不同水平的暴露因素（干预或对照措施）后，对研究对象随访观察，比较分析不同暴露组间结局的不同，以判断暴露因素是否对结局发生有效应。实验流行病学一般分为临床试验和干预试验。实验流行病学研究多用于验证病因假设，确定疾病的危险因素，以及评价干预手段预防疾病的效果。实验流行病学区别于观察流行病学之处在于研究者可以人为地施加干预措施。其主要特征：施加干预措施；随机分组；设立平行对照组。

实验流行病学以人为研究对象开展研究，研究对象的安全与健康不受侵害是首要原则。在研究开展的全过程中都必须严格遵守临床试验规范和伦理规范，应遵循研究的科学性和伦理的合理性两大基本原则。研究对象必须充分了解研究项目内容，知晓研究的目的、方法、预期效果以及可能的风险，自愿参加并签署知情同意书。

1.临床试验

临床试验是在人群尤其是患者中，通过设立对照，按照随机分组的形式，试验组给予新药或新疗法，对照组给予常规疗法，随访观察，以评价新药、新疗法的治疗效果，收集不良反应，为药物进入临床使用提供有效性与安全性依据。临床试验根据其研究目的可分为探索性试验和验证性试验；依据设计方案可以分为平行设计、交叉设计、析因设计及序贯设计等类型。

临床试验的研究对象应根据研究目的进行选择。不论研究对象来自何处，选择应严格遵循统一的诊断标准、纳入标准和排除标准。临床试验的结果应报告随机进入各组的实际病例数、失访和剔除的病例数及其原因、不同组间的基线特征比较并以此确定是否可比，并对所有疗效的评价指标进行统计和临床意义分析。此外，安全性评价应包含不良临床事件和实验室指标的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价。

新药临床试验根据研究阶段和目的分为4期：Ⅰ期临床试验的目的是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验；Ⅱ期临床试验（探索性临床试验）的目的是初步评价药物或治疗手段的有效性和安全性，为Ⅲ期临床试验的设计、终点和方法学提供依据，根据有无对照组，可分为单臂试验和随机对照试验；Ⅲ期临床试验（确证性临床试验）一般称为随机对照试验设计，确证药物的疗效、安全性和不良反应；Ⅳ期临床试验于新药上市后开展，一般为开放队列研究，监测和收集药物的疗效、适应证和不良反应等信息。

2.干预试验

干预试验是指在研究者的控制下，对自然人群采取某项干预措施，施加或消除某种因素，来评价其对该人群恶性肿瘤相关结局事件的影响。干预性研究是一种前瞻性研究，需要遵循随机化、盲法和对照的原则。但若受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组时，可以按照类实验设计。干预试验常用于验证恶性肿瘤的病因，评价预防恶性肿瘤的措施或公共卫生策略的效果。干预试验包括现场试验和社区干预试验。现场试验根据其用途不同，又可分为预防性试验和病因试验。

干预试验的结果应报告未施加干预措施前人群的基线情况，对比施加干预措施后所研究疾病的发生情况，对所有疗效的评价指标进行统计和临床意义分析。此外，还应描述出现的不良临床事件，并对其实验室指标进行统计分析。干预实验具备以下特点：属于实验法而非观察法；一般设立严格的对照组；样本量大、研究时间长；实验的方向是前瞻性的。干预研究一般以某种肿瘤发病率和死亡率作为研究终点，也可以选择替代性研究终点（中间结局变量）如癌前病变的发生率等，选择替代性研究终点可以使观察期缩短，减少所需样本量。

三、肿瘤筛查

肿瘤筛查是通过快速、简便的检验/检查或其他措施，在健康人群中发现表面健康但可能患有某种肿瘤的人。其目的是早期发现肿瘤患者或者肿瘤的高危人群，通过尽早干预、诊断和治疗，以防止或延缓疾病的进展及其并发症。

四、肿瘤遗传流行病学

肿瘤遗传流行病学是从人群角度研究肿瘤的分布规律及病因，了解遗传因素与环境因素在一般人群和家系人群中的分布及影响分布的因素，发现定量遗传与环境因素的交互作用，为肿瘤的预防和控制提供依据。在进行肿瘤遗传流行病学研究时，通常须从群体和家系两方面进行考虑。核心方法包括：①非血缘关系的一般人群的描述性研究、分析性研究；②血缘关系的家系群体的描述性研究、分析性研究。同时还应注重基因-基因、基因-环境的交互作用。

（赵志勋）