第二节　血管与肿瘤转移

肿瘤血管新生是指微环境内毛细血管发生和血管生成的过程，是肿瘤生长和转移的关键步骤，也是恶性肿瘤治疗的重要靶点。目前，抗血管新生的靶向药物（如贝伐单抗）已广泛用于结直肠癌等实体肿瘤的一线治疗。因此，对临床医师而言，在肿瘤的诊疗实践中，了解肿瘤血管新生的形成过程、分子机制及在肿瘤演进过程中的作用具有重要的意义。

一、肿瘤血管新生的方式及肿瘤血管的特点

（一）肿瘤血管新生的方式

目前机体正常组织的血管形成主要有两种方式，即血管发生和血管生成，两阶段合称为血管新生。血管发生是指在胚胎发育阶段，中胚层的血管母细胞迁徙、聚集，相互连接形成早期原始的血管结构，这一过程形成人体主要的大血管。血管生成是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉，以出芽方式发展出来的新生血管。血管发生与血管生成在体内是紧密相关的连续过程，血管发生一般指胚胎血管网形成的早期阶段，而血管生成指胚胎血管网形成的成熟阶段。

在正常的生理条件下，血管新生是一个受到严格控制的过程；而肿瘤中血管新生则由于肿瘤微环境中持续存在的促血管生成因子而失去控制。肿瘤除利用血管发生、血管生成这两个正常组织血管形成的方式外，还可以利用其他血管形成机制，包括：①肠套叠性血管生成，即在原有血管的基础上，以“一分为二”的方式形成新的脉管系统；②血管内皮祖细胞的募集，即通过募集血液循环中血管内皮祖细胞在肿瘤微环境中形成血管；③血管拟态（vasculogenic mimicry，VM），即由肿瘤细胞与周围富含糖蛋白的基质膜共同形成，无内皮细胞参与的管状结构；④癌症干细胞（cancer stem cell，CSC）的分化，即通过CSC向血管内皮细胞分化，在肿瘤中形成新生血管。

（二）肿瘤血管的特点：无序的、不成熟的

有效的循环取决于血管系统的有序划分，即动脉、小动脉、毛细血管、静脉和微静脉等。然而，在肿瘤中存在持续的促血管生成信号的情况下，肿瘤血管的形成过程是一种失去正常控制的无序状态。与正常血管相比，肿瘤血管在细胞组成、组织结构及功能特点方面均有所不同。新生的肿瘤血管网络无法成熟和修剪，表现为高度无序、迂曲、膨胀、粗细不匀、分支过多等，导致血流的紊乱、缺氧及酸性物质堆积。肿瘤血管缺乏完整血管周细胞，使其对氧浓度或激素浓度改变的承受力降低。肿瘤血管的内皮连接常常被破坏或者形成VM，并且有大量的血管盲端、动静脉间短路及血管的局部膨出等，导致通透性增强，组织间液压力增加。肿瘤血管的这些特点使肿瘤细胞通常无须经过复杂的侵袭过程就可以进入血流，并在远处部位形成转移灶。

二、肿瘤血管新生的调控因子

肿瘤血管新生对肿瘤的生长、侵袭转移发挥着重要的作用。肿瘤血管新生是肿瘤细胞、内皮细胞等相互作用的复杂过程，受到多种促血管生长因子、抑制因子及相关信号通路的调控；抑制肿瘤新生血管的生成、促进肿瘤血管正常化，能够改善肿瘤微环境中缺氧、间质高压等特性，从而提高放化疗、靶向治疗及免疫治疗的疗效，改善肿瘤患者的预后。

缺氧是肿瘤组织血管生成的主要诱因。2019年诺贝尔生理学或医学奖授予William G. Kaelin Jr、Peter J.Ratcliffe、Gregg L. Semenza，表彰他们在理解细胞如何感知和适应氧气供应方面做出的贡献，主要是缺氧诱导因子（hypoxia-inducible facto，HIF）的发现和调节机制。肿瘤细胞为了适应缺氧微环境，细胞内许多基因的转录及蛋白表达会发生一系列适应性改变。在这个过程中HIF起关键性作用。HIF激活VEGF等血管生成因子，启动异常的血管新生程序；结构和功能异常的新生肿瘤血管进一步加剧微环境的缺氧状况，从而形成恶性循环，促进肿瘤的发展与转移。

（一）促血管形成的生长因子

20世纪70年代的一项研究发现，肿瘤植入无血管性角膜或带血管蒂的鸡绒毛膜可诱导新毛细血管的生长，表明肿瘤释放了可扩散的血管新生因子。该结果推动了体内外生物检测技术的发展，促进了肿瘤血管新生因子的研究。VEGF、Notch、Wnt/β联蛋白、血管生成素（angiopoietin，Ang）1和2/tie2、PI3K-AKT等多个信号通路参与肿瘤血管新生的过程，对血管新生的各个阶段产生影响，其中VEGF联系诸多其他信号通路，对血管新生整个过程进行调节，发挥了极为重要的作用。

1.VEGF是刺激血管新生的最主要因素

现已发现的VEGF家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）。肿瘤微环境中，缺氧是促进VEGF合成的最主要的因素，细胞在缺氧状态下VEGF的合成量会显著增加，细胞缺氧会引起HIF-1的释放，继而促进VEGF基因转录。存在于细胞外基质中的VEGF-A与血管内皮细胞膜上的VEGFR 2结合后，激活Src信号通路，最终促进血管内皮细胞上整合素α6β1与其配体层粘连蛋白的分离，激活MMP，从而促进基底膜的降解。局部血管基底膜分解后，内皮细胞在该局部增殖后逐渐向血管外迁移，细胞外基质中的VEGF介导胞内Notch-Dll4等信号通路促进内皮细胞分化为顶端细胞和茎细胞，逐渐形成血管芽。此外，VEGF家族的成员通过与其受体［血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）1/2/3］结合，还可以提高血管特别是微小血管的通透性，使血浆大分子外渗沉积在血管外的基质中，促进新生毛细血管网的建立，为肿瘤细胞的生长提供营养支持。抗VEGF靶向药物因其可以抑制肿瘤血管生成、促进血管正常化、改善肿瘤微环境已广泛应用于结直肠癌、乳腺癌等临床治疗。

2.Ang和受体Tie2影响血管生成的重塑和成熟阶段

Ang是一组分泌型的促血管生成因子，参与血管的生长发育、重塑；Ang是Tie2的配体，Ang/Tie2信号是近年来发现的除VEGF以外的一种新的血管生成通路，在调节血管生成、发育中发挥重要作用。Ang家族成员包括4种亚型，即Ang1、Ang2、Ang3、Ang4，其结构主要由三部分组成，包括蛋白信号肽、螺旋结构域及纤维蛋白样结构。Ang1基因位于8q22-q23染色体上，包含498个氨基酸，是Tie2的激动剂，与Tie2结合后能激活并诱导其磷酸化，维持内皮细胞黏附、迁移，从而促进血管成熟、维持血管稳定及完整性。Ang2基因位于8p23染色体上，包含496个氨基酸，最初是作为Ang1的天然拮抗剂，用于抑制Ang1诱导的Tie2磷酸化，促进血管重塑。而后发现Ang2也可充当激动剂与Tie2结合，Ang2的这种相反作用可能是基于环境变化而决定的。Ang/Tie2不仅参与正常生理血管的形成，在病理状态如炎症、损伤、肿瘤等疾病的血管生成、增殖、侵袭中也有重要作用，尤其在肿瘤血管生成中研究广泛，随着以后的深入研究，Ang/Tie2通路有希望成为未来新型靶向治疗的靶点。

3.成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）对血管形成也有明显的刺激作用

FGF是一类生长因子，以旁分泌或自分泌的方式参与多种生物学过程，包括细胞增殖与分化、胚胎发育、血管生成、伤口愈合、组织修复及调控糖脂代谢等。目前在哺乳动物中发现的FGF家族成员共有23个，FGF含有150～300个氨基酸，其中保守序列约为120个氨基酸，成员间具有30%～87%的氨基酸同一性。基于序列相似性、进化史及生化功能特征，FGF家族细分为7个亚家族。FGF主要依赖其与辅因子肝素/硫酸乙酰肝素或Klotho蛋白结合，进而与成纤维细胞生长因子受体形成二聚体发挥多种生物学功能。体内外实验均表明FGF具有促血管生成的作用，研究显示内皮细胞FGF信号可上调VEGFR 2表达。FGF在血管生成中的作用主要包括：促进血管内皮细胞的增殖和迁移，加速具有降解基底膜作用的蛋白激酶释放，促进内皮细胞形成管状结构。

4.血小板源生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）通过刺激周细胞影响血管生成

PDGF是1987年从人的血管中分离出来的促血管生成因子，主要包括PDGF-A/B/C/D四个亚型，在纤维化、组织修复、免疫应答、肿瘤细胞增殖等过程中起重要作用。在血管生成过程中，周细胞的更新及内皮细胞与周细胞的相互作用在血管生成中是至关重要的，缺乏周细胞将导致内皮细胞增生及血管形态异常。研究显示，与正常血管相比，肿瘤血管系统表现为周细胞连接疏松、密度降低。PDGF-B是周细胞最重要的生长因子，主要表达于内皮细胞，而血小板源生长因子受体则表达于周细胞；PDGF-B与周细胞表达的血小板源生长因子受体结合维持着周细胞的密度和数量。

（二）血管生成抑制因子

血管生成依赖于血管生成刺激因子和抑制因子之间的平衡。血管形成抑制因子主要通过促进内皮细胞凋亡，诱导血管退化。内源性血管生成抑制剂包括血管抑素、内皮抑素、肿瘤抑素、血小板应答蛋白1（thrombospondin 1，TSP1）、干扰素-α、血小板因子等。

1.血管抑素

血管抑素是一种大小为38kDa的纤溶酶原片段，是从皮下Lewis肺癌的荷瘤小鼠的血清和尿液中分离纯化而获得的，它能够通过抑制肺癌转移灶的血管新生来抑制其生长。血管抑素不是由肿瘤细胞分泌的，而是由肿瘤细胞释放的一系列酶水解循环纤溶酶原产生的。这些肿瘤产生的酶中至少有一种，尿激酶纤溶酶原激活剂，能将纤溶酶原转化为纤溶酶，而低氧肿瘤细胞中的磷酸甘油激酶则能降低纤溶酶原，使其能被几种不同的MMP转化为血管抑素。血管抑素抗血管新生的几种可能机制包括：诱导内皮细胞凋亡；抑制血纤维蛋白溶酶结合整合素αvβ3引起的内皮细胞迁移；抑制HGF诱导的c-MET、AKT和ERK-1/2通路活化，下调VEGF在肿瘤细胞中的表达。

2.内皮抑素

内皮抑素是胶原蛋白ⅩⅧ的C端片段，首先从鼠血管内皮细胞瘤细胞株中分离获得。它能阻断胶原酶，阻碍基质重塑，尤其能抑制内皮细胞增殖，其作用类似于血管抑素。内皮抑素抗血管新生的几种可能机制包括：阻断血清中TGF-β1表达，进而抑制肿瘤血管生成；内皮抑素可使VEGFR 2发生磷酸化来阻断VEGF表达，进而抑制肿瘤血管生长，减少瘤周水肿发生；内皮抑素可通过抑制β-FGF/FGF-2诱导的血管生成和β-FGF激活的MAPK信号转导途径发挥其抗肿瘤作用。

3.肿瘤抑素

肿瘤抑素α3（Ⅳ）NC1是一种来源于Ⅳ型胶原α3链蛋白水解的C-末端非胶原结构，α3（Ⅳ）NC1具有潜在的抗血管生成作用而引起关注，其主要机制是结合不同细胞表面的整合素并通过多种机制发挥其作用，包括诱导内皮细胞凋亡，抑制细胞增殖及内皮细胞形成管形，抑制或改变血管形成的功能，抑制或改变促进血管新生生长因子。α3（Ⅳ）NC1能抑制肿瘤细胞的增殖和转移，有望成为未来治疗癌症的药物。

4.TSP-1

TSP-1是一种内源性血管生成抑制剂，主要由血小板和其他多种细胞（包括肿瘤细胞、内皮细胞等）分泌，存在于血浆和细胞外基质中，至少包括5种蛋白质，但主要以TSP-1和TSP-2为主。TSP-1是能与多种细胞表面受体如整合素、整合素相关蛋白（IAP/CD47）、CD36和细胞外分子如硫酸肝素蛋白聚糖和硫脂类结合的复杂的异源三聚体糖蛋白。TSP-1的血管生成抑制作用被认为与它能诱导内皮细胞凋亡、抑制内皮细胞增殖及抑制内皮细胞的迁移及管道形成有关。

三、肿瘤血管新生与结直肠癌转移

血管新生既能为肿瘤增殖提供营养支持，还能促进肿瘤的血源性转移播散。在无血管生成期，肿瘤极少发生转移；肿瘤增殖至临界细胞数值时，便启动了血管新生程序。在结直肠癌中，VEGF是刺激血管新生的主要因素。VEGF水平升高见于结直肠肿瘤（腺瘤）的早期阶段，并且在肿瘤后期（转移期）升高水平尤为明显；VEGF水平和VEGFR活性增强与结直肠癌的不良预后显著相关。肿瘤微环境中缺氧等因素、KRAS和TP53等基因突变以及COX-2等蛋白分子的表达升高均能够调节VEGF/VEGFR的活性，从而促进结直肠癌的增殖与转移。随着肿瘤微血管密度（microvessel density，MVD）的增加，结直肠癌等恶性肿瘤的侵袭转移等潜能也明显增加，MVD被认为是预测肿瘤复发、转移和预后的一项重要指标。

肿瘤新生血管结构缺乏完整性、管壁薄弱，或者肿瘤细胞与周围富含糖蛋白的基质膜共同构成VM，使肿瘤细胞进入血液循环的机会明显增加。血管生成本身就具有一定的组织侵袭性，肿瘤细胞可以沿着新生血管所开启的胶原裂隙侵袭。再者，肿瘤细胞释放的血浆蛋白酶原激活剂及胶原酶能诱导组织纤维蛋白的形成，进而形成肿瘤细胞转移所必需的基质，通过黏附作用使游离的肿瘤细胞通过基质迁移进入血液循环。此外，血液循环中的血小板及受体、中性粒细胞等能够保护CTC避免免疫细胞的攻击，促进肿瘤细胞的外渗，最终在远离肿瘤的部位形成转移灶。

（一）肿瘤细胞如何通过血管屏障及在血管内存活

1.肿瘤细胞通过血管屏障的机制

运动侵袭是肿瘤细胞转移的必要条件。肿瘤细胞从原发灶脱落，通过运动侵袭穿过细胞外基质及血管壁，进入血液循环，而后在远处穿出血管壁，进入转移靶器官定植并生长，最终形成转移灶。肿瘤细胞可通过EMT失去细胞间黏附，获得高运动侵袭能力。经EMT获得侵袭和迁移能力的肿瘤细胞要侵入血管，需要克服主要由细胞外基质形成的基底膜等屏障的束缚。MMP是细胞外基质降解的重要酶类。MMP9作为MMP家族成员中与肿瘤转移关系最为密切的一员，它介导的细胞外基质重塑参与了结直肠癌等肿瘤转移的多个序贯步骤的调控；MMP9本身的表达除受低氧诱导信号通路和VEGF等信号通路诱导外，还受非编码RNA（circ0001361和LINC00346等）的调控。

2.肿瘤细胞在血管内的存活机制

进入循环系统的肿瘤细胞称为CTC，由于脱离了原发部位肿瘤微环境的保护，CTC直接面对血液流体切应力等机械损伤以及免疫监视等攻击，能在循环系统中存活的CTC比例极低，仅10%左右。CTC与血小板的结合以抵抗血流切应力损伤的认识已较为深入，这种结合还有助于保护CTC免受其他因素诱导的失巢凋亡。研究显示，CTC表型的动态可塑性使其可部分表达E-钙黏着蛋白，并经由其或细胞表面CD44分子介导聚集成团；此外，CTC还可以直接与其他细胞如CAF及嗜中性粒细胞等结合后附着于血管内壁，黏附后不仅可以抵御机械损伤或免疫攻击，还有利于CTC在合适的时机穿出脉管系统播散并定植到远端转移靶器官。

3.CTC簇比游离CTC具有更强的转移潜能

肿瘤患者的血液中除了单个CTC，还有保留细胞间黏附的CTC簇，它们是从原发肿瘤脱落的多细胞团块，而非多个独立的肿瘤细胞在血管中聚集形成的细胞团。在肿瘤细胞经血管转移的过程中，CTC簇特殊的物理特性导致其远处转移的能力较游离CTC显著提高，具有更强的生存能力和转移潜能。研究显示，CTC簇成转移灶的能力是单个CTC的23～50倍。CTC簇比单个游离的CTC具有更高地细胞间黏附蛋白及干细胞特性，同时更易发生EMT，以及逃避免疫攻击。分离检测技术的快速进步为探究CTC簇在血液循环中促转移的分子机制提供重要的支持，并促进了恶性肿瘤治疗的进展。

4.肿瘤包绕型血管是一种独特的促转移血管结构

经典转移理论主要是关注肿瘤细胞EMT及运动侵袭的调控机制。然而，近年来的研究提示，体内可能还存在着不依赖于运动侵袭的新型转移模式。肿瘤包绕型血管是新近发现的一种独特的血管结构，它们相连成网，将肿瘤组织分隔成小块并完全包绕。肿瘤包绕型血管在肝癌、肾癌、胆管癌等人类恶性肿瘤中普遍存在，它可帮助癌细胞成团释放进入血循环，从而为肿瘤提供一种不依赖于运动侵袭且更加高效的转移模式。肿瘤包绕型血管介导的转移并不需要癌细胞发生EMT或运动侵袭，肿瘤包绕型血管的临床意义被越来越多的研究者所关注。

（二）血管生成拟态与结直肠癌转移

1.VM的概念及功能

VM是实体肿瘤内部由肿瘤细胞独立形成的，具有供氧及血液循环功能的管状结构。自1999年由美国俄亥俄州立大学Hendrix教授提出后，其功能、结构及临床意义存在着一定的争议。尽管如此，学术界众多研究还是倾向于这种管状结构符合血管的形态及功能特征。VM是高侵袭性癌细胞在不依赖内皮细胞的情况下生成血管样结构，是一种全新的供血模式，与肿瘤的发生发展、转移预后密切相关。VM为恶性肿瘤的生长提供了更加有利的条件，从而影响抗癌药物治疗效果。

2.VM的结构特点

VM无内皮细胞被覆，肿瘤细胞模拟机体血管新生而形成瘤细胞条索并围成通道，而血液则在这无内皮细胞的通道中流动，通道外周是一层厚薄不一的过碘酸希夫染色（periodic acid-schiff staining，PAS）阳性的基底膜。用血管内皮细胞的标志物CD31进行免疫组化检测，VM呈阴性。通过免疫组化和PAS染色可以对肿瘤组织中的VM进行标记，含有红细胞、PAS（+）/CD31（-）的空腔结构为VM。VM有两种不同分型：Ⅰ型（管型），由肿瘤细胞围成的管道，无内皮细胞衬覆；Ⅱ型（图案样基质型），呈环状，包裹肿瘤细胞，由富含纤维连接蛋白、层粘连蛋白的基底膜组成。

3.VM的临床意义

研究表明，VM与肿瘤患者的不良预后密切相关。相关荟萃分析研究比较了20种不同病理类型肿瘤中VM（+）和VM（+）的总生存期（overall survival，OS）水平，除滑膜肉瘤外，其余19种肿瘤显示VM（+）与OS降低有关，其中卵巢癌和结直肠癌中VM（+）对生存期的影响最明显。VM（+）的胃癌患者易出现较高地组织学分级、转移、远处复发和OS下降。同样，VM（+）的前列腺癌患者与Gleason评分、术前前列腺特异性抗原水平、病理分期、淋巴结和远处转移相关。总之，目前多数研究认为VM更常见于高度侵袭性恶性肿瘤，与不良预后密切相关。

4.VM形成的分子机制

VEGF、黏着斑激酶、基质金属蛋白酶等通过相关信号通路调节VM的形成。缺氧是肿瘤微循环中最常见的现象之一，肿瘤的迅速生长和血供不足都会导致肿瘤的微环境缺氧，缺氧提高肿瘤细胞的可塑性、促进VM的形成。MMP在缺氧等微环境下高表达，促进VM的形成，比如MMP9通过表达成明胶酶B来募集内皮干细胞为VM的形成创造条件，并且通过降解和重塑细胞外基质，调节肿瘤细胞的可塑性，有助于VM的形成。VE-钙黏着蛋白是一种黏着斑蛋白，正常在内皮细胞中特异性表达，介导细胞之间相互黏附，稳定内皮细胞的连接。VE-钙黏着蛋白激活EphA2，EphA2与相应的配体结合使其磷酸化，从而激活PI3K等下游信号通路，PI3K通过MMP14上调MMP2的表达，引起LN-5γ2片段的裂解，最终促进VM的形成。此外，瘦素通过激活JAK-STAT3、MAPK/ERK、PKC、JNK、p38和PI3K-AKT等不同通路诱导各种血管生成因子的表达，促进VM形成。

（三）血小板及其受体在结直肠癌转移中的作用

肿瘤细胞与血小板的相互作用是成功的血行转移播散的重要条件。当肿瘤细胞进入血液循环时，肿瘤细胞立即激活血小板形成一个有利于肿瘤细胞存活的微环境。血小板主要通过以下几条途径促进肿瘤转移：降低血液流体剪切力对肿瘤细胞造成的机械损伤；帮助肿瘤细胞逃避免疫监视；促进肿瘤细胞在血管内的迁移和停滞；促进肿瘤细胞发生EMT；促进肿瘤细胞穿出血管；构建适合肿瘤细胞生存的转移微环境。

1.血小板对肿瘤细胞的保护作用

肿瘤细胞在血液循环中存活是其转移的先决条件。肿瘤细胞从原发部位脱落进入血管，所处的环境发生了巨大的变化，肿瘤细胞需要面对血液高流体剪切力带来的损伤以及免疫细胞的攻击。肿瘤细胞进入血管，可通过释放组织因子和凝血酶等激活血小板，在黏附分子介导下，二者相互结合并进而形成瘤栓。黏附于肿瘤细胞表面的血小板不仅能够降低血液流体剪切力对肿瘤细胞造成的机械损伤，还能帮助肿瘤细胞逃避NK细胞、T细胞的免疫监视，从而促进肿瘤细胞在血液循环中的存活。

2.血小板促进肿瘤细胞的迁移和停滞

黏附于肿瘤细胞表面的血小板不仅有利于肿瘤细胞在血液中存活，还能介导肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附，从而促进肿瘤细胞在血管内的迁移和停滞。血小板膜上含有多种黏附分子，肿瘤细胞在血管内皮细胞表面的滚动和黏附主要由P-选择素介导。当血小板被激活时，α颗粒中的P-选择素被转移到血小板表面，介导血小板与内皮细胞的黏附。血小板整合素αⅡbβ3可通过与肿瘤细胞上的整合素αvβ3结合，促进肿瘤细胞在血管壁上的停滞，进而促进肿瘤细胞的穿出血管。肿瘤细胞已被发现表达多种黏附分子，例如αⅡb β 3、αv β 3和GPⅠbα，这也可能有助于肿瘤细胞与血管内皮细胞的直接黏附。

3.血小板促进肿瘤细胞EMT

血小板与肿瘤细胞的相互作用能够促进肿瘤细胞的EMT过程。血小板主要通过黏附分子介导与肿瘤细胞直接接触，以及分泌TGF-β的方式促进肿瘤细胞EMT，不仅能增强肿瘤细胞的侵袭能力，还有助于其穿过血管内皮屏障并迁移至靶器官。比如，血小板可以通过与肿瘤细胞直接接触以及分泌TGF-β的方式，协同激活结直肠癌和乳腺癌细胞中的TGF-β/Smad和NF-κB信号通路，导致肿瘤细胞EMT并促进肿瘤转移；阻断血小板中TGF-β1的表达或抑制肿瘤细胞中NF-κB信号通路，则可抑制肿瘤转移。

4.血小板促进肿瘤细胞穿出血管

肿瘤细胞穿出血管是肿瘤转移的关键步骤之一。在血液循环系统中存活下来并黏附于血管内皮细胞表面的肿瘤细胞，需穿过血管壁进入新的组织，最终形成转移灶。血小板参与并促进了肿瘤细胞的穿出血管，其中血小板释放的多种活性介质发挥了关键作用。血小板被肿瘤细胞激活后所释放的ATP能够与内皮细胞上的嘌呤受体P2Y2受体结合，通过耦联Gq/G11导致细胞内蛋白激酶C的激活和Ca2+浓度的升高，最终导致内皮屏障功能受损和血管通透性增加，从而帮助肿瘤细胞穿出血管。血小板通过组胺介导血管通透性增加和肿瘤细胞的跨内皮迁移。此外，储存在血小板α颗粒中的MMP通过降解血管基底膜和内皮细胞的细胞外基质参与肿瘤细胞穿出血管。活化的血小板还能通过释放溶血磷脂酸来破坏内皮屏障，从而促进肿瘤细胞穿出血管。

5.血小板促进转移微环境形成

肿瘤在转移过程中能够在特定组织器官诱导形成一个有利于肿瘤细胞转移和生长的微环境，即转移微环境。血小板参与了肿瘤转移微环境的形成。血小板嘌呤受体P2Y12能够介导纤维连接蛋白的沉积和VEGFR 1阳性的骨髓源性细胞团的募集，从而在肺部形成支持肿瘤细胞定植的微环境，促进肿瘤细胞的肺转移。血小板被肿瘤细胞激活后所释放的CXCL5和CXCL7能通过与粒细胞表面的CXCR2结合，介导粒细胞向肿瘤细胞/血小板聚集体的募集。血小板中的COX-1-血栓素A2通路，能够介导血小板/肿瘤细胞聚集体形成、内皮激活、肿瘤细胞与内皮细胞黏附以及单核/巨噬细胞的募集，从而促进转移前生态位的形成；而阿司匹林能够干扰这一信号通路，抑制血小板聚集，降低肿瘤转移的发生。