第二节　促排卵技术

在不孕症的治疗中，卵巢刺激及相关药物在其中起到了非常关键的作用，卵巢刺激通常称为促排卵。促排卵技术除了应用于治疗排卵障碍性不孕症之外，也是辅助生殖实施的重要环节之一。在自然周期中，卵泡的生长由卵泡刺激素（FSH）及黄体生成素（LH）相互影响并进一步作用于卵泡膜细胞及颗粒细胞，通过一系列的反馈机制最终导致优势卵泡的发育与排出。促排卵技术，则是通过不同机制的药物，作用于下丘脑-垂体-卵巢轴的不同水平，最终促使单个或多个卵泡发育。

卵巢刺激一般分为诱导排卵（ovulation induction，OI）和控制性卵巢刺激（controlled ovulation stimulation，COS）。OI主要针对于排卵障碍女性，诱导不超过2个优势卵泡的发育成熟和排卵。不孕症夫妇中18%~25%有排卵障碍，表现为卵泡不发育、卵泡发育但不排卵、稀发不规律排卵或卵泡功能不良等，自然受孕概率低。排除其他不孕因素外，OI是其主要治疗方式。COS，又称控制性超促排卵（Controlled Ovarian Hyperstimulation，COH），是指在药物的作用下使促性腺激素处于超生理状态，促使1个周期中有多个优势卵泡同步发育，适用于体外受精治疗周期，以便在1个周期中获取多个卵子，能得到较多个可供移植的胚胎。

一、诱导排卵

（一）适应证

1.排卵障碍性不孕　根据1993年WHO对于排卵障碍的分类，主要适用于：①WHO Ⅰ型排卵障碍，即低促性腺激素性排卵障碍，表现为FSH、LH水平低下，内源性雌激素水平低落；②WHO Ⅱ型排卵障碍，表现为FSH、LH水平基本正常，但内源性FSH、LH周期性变化功能失调，可导致稀发排卵、不排卵或闭经，高达90%的WHO Ⅱ型排卵障碍患者为多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）；③其他内分泌腺异常，高催乳素血症、甲状腺、肾上腺皮质功能异常可引起排卵障碍。

2.月经不规律，周期长（≥35天）。

3.卵泡发育异常史或未破卵泡黄素化综合征（LUFS）。

4.子宫内膜异位症性不孕。

5.不明原因性不孕，应用促排卵治疗可以增加妊娠率。

6.自然周期人工授精失败后。

（二）诱导排卵的药物及方案

诱导排卵常见方案有氯米芬（CC）方案，来曲唑（LE）方案、促性腺激素（Gn）方案、CC+Gn方案、LE+Gn方案等，可以配合指导自然同房或人工授精试孕。

1.氯米芬（CC）

最常用的口服诱导排卵药物。为非甾体类选择性雌激素受体调节剂，具有类雌激素和抗雌激素两种特性。可竞争性结合下丘脑内雌激素受体，促使下丘脑反馈性产生GnRH，从而刺激垂体分泌FSH和LH，促使卵泡发育。一般在自然周期月经来潮后或孕激素撤退出血后的第2~5天开始，用药5天。B超监测主导卵泡达平均直径18~20mm时，用HCG诱发排卵，并指导同房时间。

2.来曲唑（LE）

属强效、可逆的竞争性非甾体类芳香酶抑制剂。通过阻断雄激素向雌激素转化，使体内雌激素相对不足，反馈性引起Gn分泌增加而刺激卵泡发育；同时，雄激素在局部卵泡内积聚，也可促进窦前卵泡生长，抑制颗粒细胞凋亡。有研究显示，使用LE诱导排卵，患者单卵泡发育率、排卵率及活产率优于CC，同时多胎妊娠率低于CC，出生缺陷两者无统计学差异。但LE促排卵应用属其说明书适应证外用药，需签署知情同意书。来曲唑的使用方法同氯米芬。

3.促性腺激素（Gn）

为单独FSH或同时包含FSH或LH的促排卵药物。与氯米芬及来曲唑不同，促性腺激素为注射型药物，人绝经期促性腺激素（hMG）是最常用的同时具有FSH和LH样作用的促排卵药。促性腺激素是WHO Ⅰ型低促性腺激素性排卵障碍的首选用药，Ⅱ型排卵障碍的二线治疗方案，用于一线促排卵无效，或经多次促排未孕患者。促性腺激素促排卵效果好，但治疗中容易发生多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征等医源性风险。若在B超监测中有>3枚优势卵泡（卵泡直径≥14mm）出现，建议患者取消该周期且严格避孕，或直接转IVF治疗。

二、控制性卵巢刺激

（一）适应证

适用于拟开展IVF-ET及其衍生技术治疗。

（二）常用COS药物

可用的卵巢刺激药物类型同诱导排卵，如氯米芬、来曲唑、促性腺激素等。用于控制促排卵过程中LH峰的药物主要是促性腺激素释放激素激动剂（GnRH agonist，GnRH-a）及促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH antagonist，GnRH-A）。

1.GnRH-a

GnRH-a为一类合成药物，目前有长效和短效两种制剂。GnRH-a与GnRH受体高度亲和，使用后可产生以下两种效应。①结合早期：GnRH-a与受体结合后对垂体造成短暂刺激，垂体分泌Gn增加，进而促进卵巢雌激素的合成和分泌。②结合后期：GnRH-a可以对抗蛋白酶的降解作用，其在垂体细胞表面的持续作用可导致受体脱敏，对GnRH-a的刺激敏感性下降，即所谓的垂体降调节（pituitary down-regulation）。内源性Gn分泌被抑制，雌激素水平低下。通常GnRH-a持续作用7~14天可以达到药物性的垂体-卵巢去势。一般停药6周后，垂体功能可逐渐恢复。

2.GnRH-A

与GnRH-a不同，GnRH-A与垂体GnRH受体紧密结合，可以直接抑制垂体Gn释放，特别是抑制LH峰。此类药物作用时间短、起效快并可逆，停药后垂体反应可快速恢复。GnRH-A的抑制作用具有剂量依赖性，用药初期也不具有刺激Gn释放的功能，即不存在短暂性升高（flare up）作用。

（三）常用COS方案

详见本章第四节“体外受精-胚胎移植技术”。

三、扳机的选择和实施

（一）扳机的时机

扳机是指注射促排卵药物HCG或GnRH-a以模拟LH高峰从而促使排卵发生。无论是OI还是COS，准确掌握扳机时机对后续获卵及妊娠都至关重要。一般来说，判断扳机时间主要参考卵泡直径的大小、数目及外周血激素水平。其中OI周期以诱导单个优势卵泡排卵为目的，可B超监测卵泡直径发育至18~20mm，根据血清激素水平选择等候其自行出现LH峰或辅助注射HCG。在COS周期，当2~3个主导卵泡直径达18mm左右，平均每成熟卵泡E₂水平为200~300pg/ml时，晚上10~12点注射HCG或GnRH-a扳机。

（二）扳机药物

1.OI周期

多采用人绒毛膜促性腺激素（HCG），为妊娠后合体滋养细胞合成的糖蛋白激素。HCG与LH的化学结构和功能近似，注射HCG可以模拟人体LH高峰并刺激排卵，同时起黄体支持作用。一般在给药后32~36小时发生排卵。

2.COS周期

扳机方案比较复杂多样，常与卵泡个数、是否新鲜移植有关系（具体参看本章第四节“体外受精-胚胎移植技术”）。

（朱　晶　舒　静）