第一章　革兰氏阳性菌耐药性变迁及耐药机制

第一节　革兰氏阳性菌的流行病学变迁

革兰氏阳性球菌是指革兰氏染色为阳性的一类球菌。临床常见的革兰氏阳性球菌包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌等，可引起血流感染，感染性心内膜炎，上、下呼吸道感染，皮肤软组织和骨关节感染等多个系统感染。随着侵入性操作的增多、抗菌药物的广泛使用，革兰氏阳性球菌在全球范围内已经成为导致院内感染的重要病原菌，且耐药性呈不断上升趋势。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、万古霉素中介金黄色葡萄球菌（vancomycin intermediate Staphylococcus aureus，VISA）、耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant Enterococci，VRE）及耐青霉素肺炎链球菌（penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）已成为对临床抗感染治疗颇具挑战的革兰氏阳性球菌。同时，由于地域、经济及医疗水平的不均衡，这些耐药菌的流行病学也存在较大的差异。因此，了解本地区或本医院革兰氏阳性球菌的流行病学资料，对感染的控制和治疗非常重要。

一、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌

金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌的耐药问题主要集中于对甲氧西林耐药以及对糖肽类抗菌药物敏感性下降两方面。感染涉及人体的多个系统，尤其是金黄色葡萄球菌血流感染和感染性心内膜炎病情严重，死亡率高；而骨关节和慢性皮肤软组织感染用药时间长，容易选择出高度耐药菌株。此外，由产杀白细胞素（panton-valentine leukocidin，PVL）的 MRSA 所致的致死性肺炎在欧美国家已引起极大的关注。

1.金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌在各系统感染中的流行病学变迁

金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌在院内感染病原菌的排名中居前4位。据美国国家医疗保健安全网络（National Healthcare Safety Network，NHSN）2011—2014 年对4 515家医院的院内感染监测，金黄色葡萄球菌是呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）和外科感染最常见的病原菌，在导管相关性菌血症常见的病原菌中排第2位（13.2%）。其中50%以上都属于MRSA；而凝固酶阴性葡萄球菌则是中央导管相关血流感染（central line-associated bloodstream infection，CLABSI）中最常见的病原菌（16.4%）。在外科手术相关皮肤软组织感染中，金黄色葡萄球菌感染最常发生的科室依次为骨科（44.2%）、乳腺外科（39.0%）及神经外科（31.2%）；凝固酶阴性葡萄球菌感染则最常见于神经外科（24.1%）和心脏外科（14.5%）。与2006—2007年NHSN监测的数据相比，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌的分离率在所有院内感染病原菌的总体占比中均排在前4位，其临床分布及对甲氧西林耐药菌株在其各自总体的占比基本相同。在血、下呼吸道标本的分离率也大体相似。

在欧洲，金黄色葡萄球菌是外科手术感染最常见的病原菌。欧洲疾病预防与控制中心（ECDC）2011—2012年对866家医院的监测资料显示，金黄色葡萄球菌在院内常见的感染菌中居第2位（12.3%），是外科手术感染最常见的病原菌（17.9%）。在血流感染中，凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌的比例分别为18.5%和15.9%，居前2位。在医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）中，金黄色葡萄球菌比例仅次于铜绿假单胞菌，占12.6%。

中国乃至亚洲对于葡萄球菌的大规模流行病学调查资料较少，但其分离率较高。2008—2009年亚洲耐药性病原体监测网络（ANSORP）在亚洲10个国家开展的一项前瞻性监测研究表明，金黄色葡萄球菌在HAP中占15.8%，在VAP中占12.2%，中国HAP和VAP的金黄色葡萄球菌分离率分别为16%和24.3%，均居于前4位。而来自全国细菌耐药监测网（CARSS）和中国细菌耐药监测网（CHINET）2014—2021年的连续监测显示，在所有监测的病原菌中，金黄色葡萄球菌的分离率约为9.0%（2014—2019年CARSS 8.7%～9.6%，2014—2021 年 CHINET 8.9%～9.3%），居第 3～5位。血标本来源病原菌中，凝固酶阴性葡萄球菌居第1位，约占30.0%，金黄色葡萄球菌约占5.0%。

根据MRSA感染发生的时间和地点，分为社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）和医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（HA-MRSA）。CAMRSA是指患者在门诊或入院48小时内分离出MRSA菌株，并且在1年内无住院或与医疗机构接触史，无MRSA感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置使用史。HA-MRSA是指患者入院时不存在、入院48小时后分离到的MRSA。CA-MRSA与HA-MRSA在分子表型和耐药表型上存在一些差异，CA-MRSA多为 SCCmec Ⅳ、Ⅴ型，有杀白细胞素（PVL），对大多数非β-内酰胺类抗菌药物敏感；而HA-MRSA多为SCCmecⅠ～Ⅲ型，菌株携带PVL基因比例低，常表现为多重耐药。就临床危害而言，CA-MRSA所致感染更重，常发生于皮肤软组织，表现为蜂窝织炎和脓肿；可引起坏死性社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）和感染性休克。由于CA-MRSA感染在美国发生率较高，其流行病学近年来颇受重视。一项美国急诊皮肤软组织感染调查显示，在分离获得的MRSA菌株中，98%的MRSA都携带PVL基因；分离获得的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin sensitive Staphylococcus aureus，MSSA）菌株中，42%菌株携带PVL基因。

CA-MRSA的基因分型近年来也发生了一些变化。在 20世纪 90年代，USA400（ST1-SCCmec Ⅳ）较常见，主要导致健康儿童的坏死性CAP和感染性休克。而自21 世纪以来，USA300（ST8-SCCmec Ⅳa）已成为美国最主要的CA-MRSA类型，其感染以皮肤软组织为主，也可导致坏死性CAP和感染性休克。与CA-MRSA对应，HA-MRSA在美国的主要分子表型为USA100（ST5-SCCmecⅡ）、USA500（ST8-SCCmec Ⅳh）、USA200（ST36-SCCmec Ⅳ）等。

欧洲CA-MRSA的发生率与美国比相对较低，且缺乏主流克隆，ST80-SCCmec Ⅳ、ST8-SCCmec Ⅳa、ST30-SCCmec Ⅳ较为多见。欧洲HA-MRSA的主要克隆有ST5（CC5），ST8（CC8）和 ST22（CC22），近年来两项大规模调查显示，ST22-SCCmec Ⅳ（EMRSA-15）已成为欧洲菌血症的常见HA-MRSA克隆，波及欧洲22个国家。

大洋洲方面，根据澳大利亚2020年文献报道，HA-MRSA的分子克隆类型为ST22-IV和ST239-Ⅲ，其中以ST22-IV为主；CA-MRSA分子克隆类型为ST93-IV［2B］、ST5-IV［2B］、ST45-V［5c2&5］、ST1-IV［2B］、ST30-IV［2B］、ST8-IV［2B］和 ST97-IV［2B］，其中ST45-V［5c2&5］已获得多种抗菌药物决定基因。

我国对HA-MRSA的流行病学调查资料近年来日趋丰富。2005—2006年14个城市18家医院的一项调查表明，80.8%的HA-MRSA属于ST239-Ⅲ，无明显的地区差异；16%属于ST5-Ⅱ，主要见于东北地区。而2011年一项来源于45个城市69家医院的研究也显示了类似的流行病学规律。在1 141株HAMRSA 中，ST239-Ⅲ-t030、ST239-Ⅲ-t037 和 ST5-Ⅱ-t002是我国最常见的HA-MRSA分子表型，其比例分别为57.1%、12.9%和8.1%，且这些克隆在不同地理区域的分布存在一定的差异。ST239-Ⅲ以西北地区比例最高（92.7%），东北地区最低（55.7%）；ST5-Ⅱ在西北地区最低（0.5%），而东北地区达到 32.8%。同时，1 141株中有5.5%菌株携PVL基因，77.8%的PVL阳性株都属于CC59，而后者也是我国儿童皮肤软组织感染金黄色葡萄球菌的主要分子表型。

我国CA-MRSA的检出率较低，流行情况报道较少。一项北京4家医院门诊皮肤软组织感染病原学分析，金黄色葡萄球菌是最常见的致病菌（32.7%），而其中CA-MRSA仅占3.0%，即皮肤软组织感染中CA-MRSA比例约为1.0%。CA-MRSA所致的肺炎相关资料在国内更为缺乏，虽有疑似病例报告，但尚无确诊者。

基于文献报告的我国最新CA-MRSA和HA-MRSA流行病学变迁较大规模调查是14个省市从1994—2016年收集菌株的研究，结果发现，ST239-Ⅲ仍然为HA-MRSA的主要分子克隆类型，但亚型有一定程度的分化，主要为 ST239-A：t037，ST239-B：t037，ST239-C：t030，同时有更多亚型出现。2014—2019年，CA-MRSA的发生比例呈增加趋势，其中ST59成为最主要分子克隆类型，从2014年的25.09%上升到2019年的35.53%。

如何鉴别CA-MRSA和HA-MRSA，多项文献显示CA-MRSA和HA-MRSA的区分要点不是PVL基因，而是发病的场所。由于患者和病原菌在医院与社区之间不断流动，CA-MRSA可由患者带入医院并可导致院内暴发，HA-MRSA也可由MRSA感染或定植的患者带到社区并引起传播，故MRSA社区和医院获得性菌株的区别日渐模糊，仅从临床和流行病学，甚至从是否携带PVL基因上来区分两者较困难。因此，有人主张采用社区发病耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（community onset-MRSA，CO-MRSA）和医院发病耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（hospital onset-MRSA，HO-MRSA）的名称，从而淡化菌株表型的差异。

2.金黄色葡萄球菌耐药性的流行病学特征

（1）MRSA、耐万古霉素金黄色葡萄球菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA）、VISA、异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus，hVISA）：总体而言，MRSA的检出率全球总体都呈下降趋势，但地区差异大。2014年WHO全球细菌耐药监测报告显示，大多数国家检出率已经超过20%，个别地区达80%以上。2013年欧洲细菌耐药监测网（EARS-Net）显示，MRSA的检出率在南欧和北欧存在很大差异，北欧地区MRSA检出率仅2%，而南欧及东欧一些国家比例为32%～64%，法国、德国、爱尔兰等MRSA呈下降趋势。我国CHINET研究显示，从2008—2021年，整体MRSA检出率由2008年的55.9%下降至2021年的30.0%。

HA-MRSA不仅对青霉素类、第一至第四代头孢菌素耐药，而且对氨基糖苷类、喹诺酮类（左氧氟沙星和莫西沙星）及大环内酯类的耐药率也超过60%，对利福平和复方磺胺甲唑耐药率较低，对万古霉素、替考拉宁等糖肽类、利奈唑胺、达托霉素、头孢洛林、替加环素保持较高的敏感性。我国CHINET数据显示近10年HA-MRSA对可用抗菌药物的耐药性变迁特征见图1-1。

CA-MRSA常对非β-内酰胺类抗菌药物敏感，但各地区报道的CA-MRSA药敏谱存在差异，如美国流行株USA300对四环素、环丙沙星耐药，欧洲流行株EMRSA-15对喹诺酮类、大环内酯类耐药，但对庆大霉素敏感。而我国来源于皮肤软组织感染的CA-MRSA（CC8）则表现多重耐药模式，仅对糖肽类、利奈唑胺、达托霉素敏感。因此，仅靠药敏谱难以区分CA-MRSA与HA-MRSA。我国CA-MRSA研究起步较晚，在流行病学、分子遗传特征、诊治和防控方面都有待进一步拓展。

近年来出现了对糖肽类抗菌药物敏感性降低的葡萄球菌，甚至出现了万古霉素中介耐药和万古霉素耐药的葡萄球菌，这已成为其耐药的新特征。自1997年日本报道首例VISA，全球报道VISA的地区日趋增多，我国自21世纪以来也陆续有个案报道，尤其是hVISA的多中心流行病学研究已能反映我国hVISA的发生现状。一项2005—2007年中国14个城市多中心分析显示，1 012株万古霉素敏感的金黄色葡萄球菌，运用菌群谱型分析-曲线下面积（PAP-AUC）法检测hVISA，检出率为13.1%，且74.1% hVISA都属于SCCmec Ⅲ型。而另一项2011—2012年中南地区6家医院的hVISA流行病学研究显示，77株MRSA中运用PAP-AUC法检出17株hVISA（22.1%），主要属于ST239-Ⅲ型。

由于hVISA在常规微生物检验中无法检出，而其标准方法PAP-AUC法操作较烦琐，不宜常规开展。因此，可参照金黄色葡萄球菌对万古霉素的最低抑菌浓度（MIC）值来粗略筛查hVISA，当MIC≥1.5mg/L时，菌株有50%～100%的可能属于hVISA。VRSA是对万古霉素MIC≤2mg/L的菌株，目前仍极少见。自2002年美国报道首例以来，全球已确认的VRSA有17株，主要发生于慢性皮肤软组织感染，其基因分型主要见于CC5型。从药敏谱分析，VRSA仍对替加环素和利奈唑胺保持敏感。中国迄今无VRSA的报道。

（2）对利奈唑胺、达托霉素的耐药性：总体而言，金黄色葡萄球菌对利奈唑胺、达托霉素耐药的报道极少。来源于两项国际多中心的主动监测项目（ZAAPS和LEADER）对2004—2012年金黄色葡萄球菌对利奈唑胺体外敏感性变化的研究，金黄色葡萄球菌对利奈唑胺的体外敏感性基本维持在99.9%～100%；凝固酶阴性葡萄球菌对利奈唑胺的体外敏感性维持在98.7%～100%，但近年来敏感性有下降趋势。我国CHINET和CARSS至今未报道对利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌，但多地已有利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌个案报道，其耐药机制与质粒介导的cfr基因或23S rRNA接合位点的突变有关。

达托霉素属于脂肽类抗菌药物，2003—2005年先后在美国和欧洲上市。一项由美洲、欧洲及亚太地区组织的国际多中心研究显示，自2005—2012年从40个哨点共收集97 000株金黄色葡萄球菌进行药敏试验，仅发现0.05%的耐药株，且经过动态观察，达托霉素的敏感性并未随年份增长而降低。我国缺乏有关达托霉素耐药监测的大样本数据资料。

二、肠球菌属

肠球菌对大多数常用的抗菌药物呈固有耐药。万古霉素耐药是肠球菌耐药研究的焦点问题。据美国疾病预防与控制中心（CDC）统计，美国VRE比例达30%，2017年，VRE在美国住院患者中导致54 500例感染，估计5 400例死亡，尤以屎肠球菌问题突出。在欧洲，来自2012年欧洲细菌耐药监测网（EARS-Net）的调查报告显示，爱尔兰（44.0%）、葡萄牙（23.3%）、希腊（17.1%）和德国（16.2%）都是VRE的高发国家，且发生率有逐年上升趋势。

我国肠球菌的耐药性一直保持低水平且稳定。根据CHINET 2008—2021年的13年动态观察，粪肠球菌对万古霉素的耐药性介于0.1%～0.55%；屎肠球菌对万古霉素的耐药性介于1.0%～1.4%。粪肠球菌对氨苄西林的耐药性介于3.0%～17.0%，耐药性呈逐年下降趋势。

肠球菌对利奈唑胺不敏感的报道总体很少，但呈上升趋势。ZAAPS监测显示，肠球菌对利奈唑胺的敏感性已由2004年的100%下降至2012年的99.2%，耐药株更多见于屎肠球菌。据CHINET的近10年监测，肠球菌对利奈唑胺耐药率极低，约0～1.2%。

由于VRE可引起菌血症或感染性心内膜炎，达托霉素也成为治疗相关感染的重要药物。目前国际及我国有关肠球菌对达托霉素敏感性监测的大规模数据都很少，国外已有关于肠球菌对达托霉素敏感性降低的个案报道。我国学者曾研究达托霉素等抗菌药物对499株血流感染革兰氏阳性球菌的体外抗菌活性，未发现达托霉素耐药株，且VRE和利奈唑胺耐药肠球菌对达托霉素仍然敏感，MIC＜1mg/L。

三、肺炎链球菌

肺炎链球菌是导致CAP和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重（AECOPD）最常见的致病菌，也是引起儿童肺炎和流感继发细菌性肺炎的主要原因。此外，在HAP早期和支气管扩张伴感染中，肺炎链球菌也占一定的比例。

1.肺炎链球菌在CAP、AECOPD中的流行病学变迁

从20世纪90年代到2017年，国外不同规模的CAP流行病学调查资料表明，肺炎链球菌是CAP最常见的病原菌之一，各地区差异较大，比例介于5.0%～60.0%。2004年，我国城市665例成人住院CAP病原学多中心前瞻性调查发现，肺炎链球菌的分离率为10.3%，在所有病原菌中居第2位，仅次于肺炎支原体。在AECOPD中，约50%是由细菌感染所致，其中肺炎链球菌的分离率为10%～15%，仅次于流感嗜血杆菌。需要入院治疗的AECOPD患者中，肺炎链球菌居第3位。国外研究显示，血清型为16F和11A的肺炎链球菌与AECOPD关系密切。

2.肺炎链球菌的耐药性变迁

（1）肺炎链球菌对青霉素不敏感性问题：

SENTRY耐药监测项目对肺炎链球菌1998—2011年长达14年的追踪调查显示，肺炎链球菌对青霉素的耐药率由3.2%（1998年）上升至14.8%（2011年），对头孢曲松的耐药率由3.0%（1988年）上升至11.7%（2011年）。我国1997—2000年的调查中，肺炎链球菌对青霉素的不敏感率为8.8%～22.5%，且呈上升趋势。2009年美国临床和实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）对青霉素的折点标准进行了调整［非脑膜炎肺炎链球菌对青霉素（静脉）MIC由原来的≤0.06mg/L变为≤2mg/L］，按照该标准监测，青霉素不敏感的肺炎链球菌（penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae，PNSP）比例近年来呈下降趋势。新近SENTRY调查，2016年和2017年血标本来源的PNSP皆为0。2021年CHINET报道，我国儿童及成人PNSP的检出率分别为2.2%和4.8%。

（2）肺炎链球菌对大环内酯类和其他抗菌药物的耐药问题：

相对于青霉素和头孢菌素耐药，肺炎链球菌对红霉素耐药尤为严重。SENTRY耐药监测项目显示，2011年美国肺炎链球菌对红霉素的耐药率达44.8%，对克林霉素的耐药率为22.8%，2017年其耐药水平基本一致。欧洲有2/3国家肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率超过30%，2021年CHINET耐药监测显示，我国肺炎链球菌对红霉素的耐药率已经超过95%。近年的监测还发现，4.3%～5.8%的肺炎链球菌对左氧氟沙星耐药主要与gyrA和parC发生变异有关。

总之，革兰氏阳性球菌的耐药主要集中于以金黄色葡萄球菌为代表的葡萄球菌属，而重点关注的是甲氧西林耐药和万古霉素不敏感问题。流行病学监测除了常规的药物敏感性试验（简称药敏试验）外，对细菌分子表型的变迁规律分析也同等重要。同时，对于常见感染类型如血流感染、下呼吸道感染也应展开主动监测，了解耐药革兰氏阳性球菌构成的变迁特征，这对革兰氏阳性球菌感染的有效防控都可提供重要的循证医学依据。

（卓　超）

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