第三节　巨噬细胞与代谢性炎症综合征

一、代谢性炎症综合征（MIS）的概念

由于现代生活习惯和环境的变化导致代谢紊乱及产生代谢产物，包括游离脂肪酸和脂多糖等因子极化巨噬细胞等并诱发慢性低度炎症，称为代谢性炎症（metabolic inflammation或称metaflammation），后者损伤组织和器官并导致代谢性疾病。复旦大学附属华山医院研究团队基于临床和基础研究结果，将T2DM、AS、NAFLD及肥胖这4种疾病比作“一根藤上的4个瓜”，由巨噬细胞极化导致的慢性低度炎症可看作藤，由此在国内外首次提出了代谢性炎症综合征（MIS）的概念并建议将伴有上述4个代谢性疾病中2个或2个以上的患者诊断为MIS（图1-6）。

二、MIS的临床依据

（一）上述4种代谢性疾病常常聚集、同存或并发

糖尿病已是严重威胁人类健康的非传染性疾病。2003年的流行病学调查显示，全球有近2亿糖尿病患者，估计到2025年这一数字将超过3亿。我国糖尿病患者已过亿，由于糖尿病患者AS（心肌梗死、脑卒中等）高发会造成严重后果并带来极大的经济负担和社会压力。课题组组织8家医院对4 711名住院糖尿病患者进行多中心横断面研究。结果发现T2DM患者中，MIS的检出率为96.2%，高于代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的患病率（57%）。AS的检测率高达80.4%。MIS的组分之一动脉粥样硬化及MS均是冠心病的危险因素，OR值分别为3.58［95%CI（2.72，4.70），P<0.001］、1.61［95%CI（1.38，1.88），P<0.001］。在T2DM患者中，MIS检测率高于MS，表明MIS更有利于发现炎症相关的代谢性疾病；75%的肥胖和糖尿病患者伴有脂肪肝，冠状动脉粥样硬化狭窄住院患者糖代谢异常者占76.9%，其中糖尿病占52.9%。

（二）4种代谢性疾病患病率都与不良生活习惯密切相关

研究结果显示不良生活习惯对这些代谢性疾病的影响高达60%。而饮食控制及运动可明显减少这些疾病的发生率及死亡率。有氧运动是指人体在氧气充分供应的情况下进行的体育锻炼，即在运动过程中，人体吸入的氧气与需求相等，达到生理上的平衡状态。研究表明，有氧运动可调节巨噬细胞M1/M2比例，改善代谢性炎症状态。中等强度的有氧运动能延缓T2DM的发生，并有助于减少T2DM的心脑血管并发症。复旦大学附属华山医院与相关公司配合研发了有氧运动计步器，将每分钟>60步且持续时间>10分钟的行走步数定义为中等强度有氧运动的步数，并建立了有氧运动管理糖尿病的网络平台，患者在移动终端上可自行查询步行数据及分析结果。复旦大学附属华山医院对上海市宝山区杨行镇社区卫生服务中心650例糖尿病患者进行有氧运动和动态血糖观察（上海卫生系统先进适宜技术推广项目，项目编号2013SY029），结果发现有氧运动可降低空腹血糖，改善血糖波动及动脉硬度，提示有氧运动可能在防治MIS中起重要作用。

（三）4种代谢性疾病都与慢性低度炎症密切相关

在1999年及2011年分别将AS和T2DM定义为慢性低度炎症性疾病。Hotamisligil于2006年首次提出代谢性炎症（metabolically triggered inflammation，meta-flammation）的概念，他认为营养物质和代谢过剩物质可以触发一种慢性低度的炎症反应，导致代谢性疾病的发生发展。研究表明，糖尿病患者血清炎症因子如TNF-α、IL-6、CRP等明显升高，外周血炎症标志物（如CRP、叶酸、IL-6）已成为T2DM的独立危险因素。具有抗炎作用的药物如阿司匹林小剂量应用短期内可改善胰岛素抵抗，大剂量阿司匹林较长时间应用则能改善糖代谢。2011年美国代谢性炎症研究专家也推出T2DM是炎症性疾病的概念。糖尿病对人类的主要危险因素是心脑血管并发症，由AS引发的卒中、心肌梗死等心脑血管疾病已是危害人类健康的第一杀手。近年研究证明极化的巨噬细胞参与AS（包括冠状动脉和脑动脉粥样硬化）病理生理的全过程。研究结果提示NAFLD和肥胖也是与代谢性炎症密切相关的疾病。单核巨噬细胞不仅入侵血管内膜吞噬胆固醇并形成泡沫样细胞及导致AS，巨噬细胞也可侵袭胰岛、脂肪细胞和肝脏组织并损伤这些细胞组织，从而参与T2DM、肥胖和NAFLD的病理生理过程。

（四）抗炎症治疗提示4病可同防治

目前抗炎症治疗糖尿病已取得可喜的进展：白介素-1受体抗体不仅改善胰岛功能，降低HbA1c，IL-1受体拮抗剂还明显降低有心肌梗死史或CRP≥2mg/L患者心血管事件的发生率；小檗碱调控巨噬细胞极化及治疗伴脂代谢紊乱的T2DM有效；GLP-1和二甲双胍都通过STAT3调控巨噬细胞极化，如图1-6提示GLP-1和二甲双胍不仅治疗糖尿病有效，也有可能对MIS的治疗有一定的作用，因此值得关注和研究抗炎症治疗MIS。事实上，临床实践已证明二甲双胍具有降糖、减重、减轻脂肪肝及减少心血管事件风险的作用，显示二甲双胍有利于MIS的防治，也提示MIS的概念具有重要的防治代谢性疾病的临床意义。

三、MIS的细胞和动物研究的证据

（一）代谢产物诱导巨噬细胞的极化

研究证实代谢产物可以通过多种途径激活炎症细胞，释放炎症介质，引起机体胰岛素抵抗等。如高糖可以提高细胞核内NF-κB与DNA的结合，减少IκB的表达，增加IKKα、IKKβ这两种激酶蛋白水平，增强两种激酶对IκBα/β的磷酸化，促进IκBα/β通过泛素途径进行降解；同时高糖能够增加促炎症转录因子AP-1和EGR-1蛋白水平。而高脂则直接可以通过TLR4活化PKC，诱导下游IKK和JNK两条炎症相关通路的激活，引起机体胰岛素抵抗，破坏机体能量代谢平衡。近年的研究结果提示NAFLD和肥胖也是与代谢性炎症密切相关的疾病。研究表明，除了饱和脂肪酸等内源性损伤相关分子模式之外，外源性病原相关分子模式如革兰氏阴性菌的LPS，也能引起慢性低度炎症。巨噬细胞、T细胞等免疫细胞均参与炎症反应，其中巨噬细胞的极化在形成胰岛素抵抗和AS等病理过程中起关键的作用。

复旦大学附属华山医院研究组证明了LPS通过结合巨噬细胞表面的TLR4，激活下游促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径，影响miR-143/145启动子的活性，抑制miR-145的合成，从而增加OPG、KLF5和ARF6水平，上调p65水平，激活NF-κB通路，极化巨噬细胞的活性和影响促炎因子的分泌。研究结果证明代谢产物（FFA及LPS）影响天然免疫细胞的应答。

（二）整体研究

动物实验表明，过度表达诱导炎症的因子（如MG53等）可同时引起数个代谢性危险因素，导致肥胖、脂肪肝及糖耐量异常，予抗炎症治疗后，这些危险因素可部分得到改善。复旦大学附属华山医院课题组发现miR145抑制巨噬细胞的极化，过度表达miR145的小鼠模型，其糖耐量异常、肥胖、脂肪肝得到明显改善，动脉粥样硬化的风险降低。课题组首次成功地制备了包含4个跨膜域的膜蛋白（TM4）基因敲除肥胖小鼠模型，而且伴有高血压、糖耐量明显受损，组织中炎症因子水平升高，肝与脂肪组织的巨噬细胞浸润明显增多。过度表达TM4明显改善糖尿病鼠糖耐量异常、肥胖和脂肪肝，降低动脉粥样硬化的风险，下调巨噬细胞NF-κB的表达；泛素-蛋白酶体抑制剂PS-341（0.3mg/kg）抑制TM4降解，因此可通过TM4-Nur77-IKKβ-NF-κB通路缓解小鼠体内代谢性炎症状态，从而改善血糖、血压等代谢指标。

四、MIS的概念及研究的价值及临床意义

MIS的概念符合系统生物学及整合医学的理论，有利于学科交叉、基础和临床密切结合，从而开创异病同治和异病同防的高效防治代谢性疾病的新方法。MIS是对代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的延伸。早在20世纪60—70年代，研究者已发现肥胖、高血压、血脂紊乱、糖尿病聚集的人群中，心血管疾病的发病风险更高，并把这些代谢性危险因素的组合称为代谢综合征（MS）。1998年世界卫生组织（WHO）专家组正式对此命名并提出诊断标准，其后多种组织机构对其组分进行讨论并修订。先后被纳入各个诊断标准的组分除最初的4项外，尚有微量白蛋白尿、空腹血糖受损或糖耐量异常等；有争议的危险因素包括慢性低度炎症指标（如CRP、PAI-1）、高尿酸血症、非酒精性脂肪肝等；按照MS的诊断标准，库欣综合征、肢端肥大症及原发性甲状腺功能减退等疾病也符合MS的诊断，提示MS的概念欠严密。MIS的概念可以更好地归纳不良生活习惯导致慢性低度炎症而产生的代谢性疾病。2个或以上内分泌肿瘤患者诊断为多发性内分泌肿瘤综合征，2个或以上内分泌腺体功能低下者称为多发性内分泌功能低下综合征，故将2个或以上与炎症密切相关的代谢性疾病诊断MIS是合理和有益的。

AS已成为威胁人类健康的主要危险因素，因此筛查和早期诊断AS至关重要。MIS的概念和诊断将鼓励和促进T2DM、NAFLD及肥胖者筛查AS，因此MIS的概念有助于AS的早期诊断和防治。我们没有采用高血压作为MIS的组分，因为高血压的原因较复杂，其中包括继发性高血压。樊代明院士在首届MIS和整合医学高层论坛上指出“代谢性炎症综合征这种提法和实践是非常有前途的，而且是解决当前看病贵看病难的重要方法”。

五、MIS的抗炎症治疗：异病同治，异病同防

（一）异病同治

一种药物可干预和治疗两种以上代谢性疾病，异病同治将明显提高治疗效率。

1.降糖药物的抗炎作用

二甲双胍和GLP-1类似物通过降糖的间接抗炎作用及调节STAT3的直接抗炎作用，不仅降糖且能较强地降体重和减低心血管疾病风险，它们是治疗MIS的有效药物。磺酰脲类及非磺酰脲类促泌剂抑制ATP敏感的钾通道促进胰岛素的分泌，而ATP敏感钾通道（KATP）具有促进炎症的作用，因此此类降糖药也是通过直接和间接途径发挥抗炎作用（表1-1）。噻唑烷二酮类具有直接和间接机制的抗炎作用，但是，因其可导致水钠潴留及骨质疏松，故在老年及心功能不全患者中慎用。

2.研发抗炎症药物

针对白介素、TNF及IKKβ-NF-kβ设计的几十种抗炎症药物，正在进行临床研究，有的已经用于治疗糖尿病并获得较好效果。白介素-1（IL-1）受体阻滞剂（anakinra）明显增加胰岛素分泌，减低HbA1c、CRP、IL-6及明显降低有心肌梗死史或CRP≥2mg/L患者心血管事件的发生率。因为胰岛β细胞IL-1受体表达明显高于其他细胞，因此anakinra抑制了β细胞的炎症，恢复了部分胰岛功能，但是没有增加胰岛素的敏感性，提示抗炎症治疗具有组织特异性及需要多靶点干预治疗。泛素化酶抑制剂（PS-341）治疗多发性骨髓瘤获得较好疗效。复旦大学附属华山医院研究组发现PS-341可明显地降糖、降体重并增加胰岛素敏感性，目前正在按照申报的专利要求制备治疗MIS的口服制剂。近期国外批准包含二甲双胍、缬沙坦、塞来昔布（celecoxib）的抗炎复合物（RK-01）进行临床研究。

（二）异病同防

一种代谢性疾病的预防方法，多种代谢性疾病获益，吃动平衡是预防糖尿病及MIS的良方。

1.平衡膳食

既然MIS的4个常见的代谢性疾病都与不良的生活习惯密切相关，就应该用科学的生活方式去防治。我国大庆研究及国外研究结果都证明生活干预可减低50%糖尿病的发生率，并且减少心血管病发生风险及延长寿命。建议以平衡膳食（balance diet）替代饮食控制的提法，以免误导患者只要少吃点食品就行，而要让患者了解哪些食品宜多吃和少吃，譬如至少让患者知道油炸食物、腌制品、红肉等不宜食用，而应该多食蔬菜粗粮等多纤维食品（视频1-1～视频1-3）。平衡膳食配合运动和药物的作用，可更好地控制血糖、血脂。

视频1-1　平衡膳食之食品选购

视频1-2　平衡膳食之家居烹饪和点评

视频1-3　平衡膳食之餐馆选菜和点评

本书视频引自：胡仁明，鹿斌.抗糖路上爱相伴.上海：复旦大学电子音像出版社，2018.

2.有氧运动

运动，特别是有氧运动（视频1-4），不仅有益于预防代谢性疾病，同时也是一种治疗方法。有氧运动的益处有：①可增强组织对胰岛素的敏感性；②调节糖代谢、降低血脂；③有利于血糖的控制，加速脂肪分解，降低体脂和控制肥胖；④改善心肺功能，降低血压；⑤改善凝血功能，降低心血管危险；⑥促进心理健康、改善睡眠，提高机体的适应性。有氧代谢运动特点是强度中等、有节奏、不中断和持续时间较长，但简单易坚持，此类运动包括步行、慢跑、骑车、游泳、太极拳、徒手体操、羽毛球、扭秧歌、做健身操等。有氧运动实际上是指运动时通过自然呼吸，氧气供应足够。运动强度可以用运动后心率来衡量，如实际运动后心率（靶心率）=170-年龄（岁），则这样的运动量属于中等。一般以达到靶心率后持续20～30分钟为好。运动后精力充沛、不易疲劳，心率常在运动后10分钟内恢复至安静时心率数说明运动量比较适合。也可测定心率指数（运动后心率除以运动前心率）来判断是否到达有氧代谢运动。如果心率指数介于1.3～1.5可以认为达到有氧代谢运动。每分钟60步以上并持续10分钟以上也能达到有氧运动。每周至少运动3～5次，累计时间150分钟为好。

视频1-4　有氧运动

引自：胡仁明，鹿斌.抗糖路上爱相伴.上海：复旦大学电子音像出版社，2018.

六、基于MIS的概念，试谈整合糖尿病防治战略

我国糖尿病防治工作已取得长足进步，但是糖尿病患病率还在快速增加，而达标率不高，基于MIS而思考的整合糖尿病防治策略可能有助于提高糖尿病防治的效果。笔者在此谈谈整合糖尿病防治的概念及内容，简单归纳为一中心、两关键和六化。防治糖尿病不是以血糖为中心，也不是以糖尿病慢性并发症为中心，而是以健康为中心，也就是不仅医治身体的病症，也得调整患者的心理变化。两个关键是：①吃动平衡，持之以恒；②合理用药，减少依赖。六化含义如下：

1.糖尿病教育规范化

可以参考《抗糖路上爱相伴》糖尿病教育电视剧，宣传教育内容主要包括：①宣传正确的糖尿病防治知识，T2DM不是终身用药的疾病，让患者增加战胜糖尿病的信心、自信乐观；②充足睡眠（6小时以上）；③禁烟限酒；④请客赴宴宜七分饱；⑤有氧运动，养成习惯；⑥科学烹调，多开水锅，少开油锅；⑦不宜进食油炸食品、腌制食品、罐头加工食品、动物内脏等；⑧适宜多食的有带皮粗粮、鱼虾海鲜、绿色蔬菜、新鲜水果等。

2.治疗手段人性化

多与别人交流，提倡“话疗”。

3.药物治疗个性化

按照体重指数（BMI）及胰岛素水平高低将T2DM患者分为3组。A组：胰岛素缺乏；B组：胰岛素抵抗为主；C组：胰岛素缺乏伴胰岛素抵抗。根据分组情况合理用药。

4.生活干预落地化

比如复旦大学附属华山医院应用有氧运动计步器管理糖尿病。

5.糖尿病防治基层化

医联体和基层专家工作室（如上海市闵行区吴泾卫生中心华山医院糖尿病专家工作室）有助于糖尿病防治基层化。

6.防治糖尿病整体化

改变“头痛医头，脚痛医脚”的思维模式，从疾病整体出发，建立学科交叉、基础与临床、中医与西医密切结合的防治体系，开创“异病同治和异病同防”的防治糖尿病及常见代谢性疾病的新方法，既降糖，也治疗肥胖、AS及NAFLD，让防治糖尿病整体化并提高防治效率。