第二章　糖尿病大血管病变高危因素的相互作用：脂代谢紊乱与2型糖尿病

第一节　糖脂代谢相互关系概述

随着T2DM患病率逐年上升，糖尿病患者常见的脂代谢紊乱越来越受到人们的关注，脂代谢紊乱对糖尿病及其并发症的发生有着重要的作用。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的结果显示，血脂异常是糖尿病患者发生致死性和非致死性并发症的首要危险因素。Banting奖获得者Denis McGarry研究也表明，T2DM中糖代谢紊乱的根源为脂代谢异常。美国胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第3次指南（ATPⅢ）中，明确将糖尿病视为冠心病的等危症，并主张对糖尿病患者进行积极地降脂治疗。

代谢综合征是一种合并有高血压及糖、脂代谢等多种异常的综合征，这些多种异常的集簇发生可能与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）有关。目前，90%以上患者为脂肪增多型（肥胖型），但极少数也可为脂肪营养不良型（消瘦型）。

糖尿病患者血脂异常发生率高，是因为糖、脂肪、蛋白质和核酸等物质在代谢过程中存在着密切的联系。在机体内糖类和脂类化合物之间存在相互转化的现象。在体内葡萄糖生成过多的情况下，糖经糖酵解过程，可生成磷酸二羟丙酮和丙酮酸等物质，磷酸二羟丙酮可被还原成甘油、丙酮酸，经氧化脱羧之后转变成为乙酰辅酶A（CoA），然后在脂肪酸合成酶系的作用下合成脂肪酸，再与甘油合成甘油三酯（TG，中性脂肪的主要成分）。同样，体内TG亦可转化成糖，即TG在脂肪酶水解下生成甘油和脂肪酸，甘油氧化成磷酸二羟丙酮，然后合成己糖，脂肪酸经过β-氧化作用生成乙酰CoA，然后通过乙醛酸循环生成琥珀酸，再被氧化成草酰乙酸，经脱羧形成丙酮酸，逆酵解途径合成糖（图2-1）。

研究显示，转录因子糖类反应元件结合蛋白（ChREBP）是葡萄糖对脂原性基因表达和体内脂质合成的主要调节子。在小鼠动物模型中，静脉注射脂肪乳比高脂饮食能更有效地诱导周围和肝脏胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可能与升高的抵抗素和下降的脂联素水平有关，提示过多摄入脂肪可诱导胰岛素抵抗，参与高血糖的发生。胰岛素刺激白色脂肪细胞分泌的细胞因子在调节葡萄糖和脂肪代谢过程中具有重要作用。此外，肝脏胰岛素抵抗是导致肝细胞内游离脂肪酸（free fatty acids，FFAs）合成TG受阻的主要原因。肝脏胰岛素抵抗在早期是由机体胰岛素抵抗和骨骼肌、脂肪细胞处理葡萄糖和脂肪酸能力减弱所致。肝脏胰岛素抵抗的主要后果，是肝脏胰岛素信号转导受阻，对肝细胞贮存TG产生负性影响。可以说，胰岛素抵抗是高血糖和高血脂异常的共同土壤。