第四节　脂肪营养不良与糖尿病

糖尿病的“三多一少”，是指多饮、多食、多尿和体重减轻（T1DM更为典型），而T2DM则以胰岛素抵抗为特征，且多伴有肥胖。然而，脂肪缺乏与脂肪营养不良的消瘦患者也会出现胰岛素抵抗及T2DM。

现已公认，脂肪组织是高度活跃的代谢及内分泌器官，主要分泌一系列的生物活性肽，称为脂肪因子，例如瘦素、脂连蛋白、血管紧张素2及肿瘤坏死因子（TNF）α等。其中一些因子能够特异性参与调节能量动态平衡、糖类和脂代谢。因此，脂肪组织大量增加能够导致肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常，引起代谢综合征。而脂肪组织的过度缺失，也可表现为除肥胖外的胰岛素抵抗、高TG血症、HDL降低和高血压等一系列的代谢综合征。脂肪组织缺失可分为先天性脂肪营养不良和获得性脂肪营养不良。大量脂肪缺失的患者往往表现出严重胰岛素抵抗（严重高胰岛素血症）且同时合并糖尿病、动脉粥样硬化，肝脂肪变性和雄激素过多症。

临床研究表明，先天性全身脂肪营养不良（congential generalized lipodystrophy，CGL），即因脂肪组织分化障碍或代谢失调，引起脂肪组织缺失。通过基因组筛选定位，目前确定了4种基因：AGPAT2、BSCL2（Seipin）、caveolin1和PTRF的一些突变导致CGL。家族遗传性全身脂肪不良为常染色体隐性遗传病，有明显家族史。患者脂肪组织的缺失往往伴随着一系列的代谢紊乱，包括甲状腺性高代谢、高蛋白血症、高脂血症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和非酮症高血糖症。主要分为：FPLD 1型（Kobberling-type脂肪代谢障碍）；FPLD 2型（Dunnigan-type脂肪代谢障碍）和LMNA基因突变。FPLD 1型特点为童年缺乏肢体和臀部的皮下脂肪；正常或过多的面部、下巴和颈部脂肪；向心性肥胖；正常的生殖器；高TG血症相关胰腺炎；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病风险增加。相比之下，FPLD 2型在出生时症状并不明显，直到青春期脂肪代谢障碍逐渐显现，特点为皮下脂肪的损失及脂肪组织在肢体、面部、颈部、下颌和颏下过度沉积，胸内及腹腔内仍保留脂肪。患者从20岁开始，逐渐发展为糖尿病及严重的高TG血症。

动物实验表明：脂肪组织缺失导致异位脂肪沉积，以肝脏及骨骼肌中TG蓄积为主，进一步发展为胰岛素抵抗及糖尿病。在限制脂肪组织发育的转基因动物模型中，研究者发现该动物表现为骨骼肌脂质的浸润及脂肪肝，伴随胰岛素抵抗，葡萄糖不耐受及糖尿病。同样，脂肪全部缺失的Lipin基因敲除小鼠表现出以上同样的代谢表型。我们制备的Seipin基因敲除小鼠，也同样是全身脂肪组织的明显缺失，同时伴有高胰岛素血症和脂肪肝。而上述脂肪代谢障碍的小鼠接受正常脂肪移植后，高血糖的症状显著改善；类似地，如果采用外科手术去除正常仓鼠的大部分脂肪组织，也会出现明显的脂肪营养不良的主要表型。以上的结果说明，脂肪组织缺失能够导致异常脂肪蓄积，进一步引发代谢紊乱。在脂肪组织特异性aP-1启动子缺失的A-ZIP/F模型上发现，该小鼠表现为全身脂肪完全缺失，肝脏、骨骼肌大量脂肪沉积及肝脏胰岛素抵抗；当该小鼠接受野生型小鼠脂肪垫移植后，上述表型消失。研究者认为，脂肪营养不良引起的代谢异常主要是由瘦素调控。进一步研究发现，临床脂肪营养不良的患者在未接受瘦素替代治疗前，表现出明显的高葡萄糖产生率。综上所述，过少或过多的脂肪都能够导致胰岛素抵抗，最终发展为T2DM。

同时，大量临床试验及动物实验表明，脂肪营养不良能够导致肝脏脂质蓄积，发生非酒精性脂肪肝。这类疾病被认为与肥胖、胰岛素抵抗及T2DM密切相关。肝脏中胰岛素的作用类似于肌肉。在肝脏中，胰岛素激活胰岛素受体激酶磷酸化，进一步激活PI3K，最终激活Akt2。Akt2的激活能够促进糖原合成，抑制糖异生。大量研究认为，非酒精性脂肪肝能够引发胰岛素抵抗。肌肉胰岛素抵抗的小鼠模型肝脏脂质明显增加，在肌肉特异性敲除胰岛素受体小鼠及GLUT4转基因小鼠模型中尤为明显。