第五节 糖尿病脂代谢紊乱的治疗与展望
目前糖尿病脂代谢紊乱的临床治疗以干预生活方式和服用他汀类降胆固醇药物为主。2013年美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学会（ACC）最新发布的心血管病学指南主要是降低血浆胆固醇以降低成人动脉粥样硬化心血管疾病（atherosclerosis cardiovascular disease，ASCVD）风险。ACC/AHA指南建议40～75岁的糖尿病患者伴随ASCVD且LDL≥4.9mmol/L（190mg/dl）或者10年ASCVD的风险≥7.5%患者均使用高剂量他汀类药物治疗（除禁忌证或与他汀类药物相关的不良反应增加的情况下），而不符合高剂量他汀类药物治疗标准的糖尿病患者，建议采用中等剂量的他汀类药物治疗。但是，指南没有提供患者治疗后的随访，也没有讨论非他汀类药物治疗。因此2016年进行更新，包括治疗目标，即LDL-C在治疗前后下降的百分比，若LDL-C未达到降低目标，提供非他汀类药物治疗方案。
一、生活方式干预
改变生活方式是治疗糖尿病血脂异常的首要干预措施，主要包括通过控制饮食和有氧运动，减轻体重。研究表明，减轻体重可改善脂代谢，降低T2DM患者心血管疾病发病风险。此外，适当的体重减轻还与血糖控制、HbA1c和脂质谱的改善有关。
增加运动要与饮食控制相结合，美国糖尿病协会（ADA）建议食用反式脂肪、饱和脂肪和胆固醇均较低的饮食。饮食干预措施虽然是所有糖尿病患者的首要治疗方式，但是长期随访并未发现死亡率降低。
二、药物干预
（一）他汀类药物
他汀类药物除降低LDL-C浓度外还有其他多效性，是治疗糖尿病脂代谢紊乱的首选。多项随机对照试验（RCT）显示糖尿病患者使用他汀类药物治疗可显著降低心血管疾病的发生率。与安慰剂相比，辛伐他汀治疗的患者LDL-C降低1.01mmol/L（39mg/dl），冠心病（CHD）和脑卒中发病风险降低约25%。值得注意的是，LDL-C水平<3.0mmol/L（116mg/dl）的糖尿病患者服用他汀类药物也可降低心血管并发症的发生率。
对18 686名糖尿病患者进行荟萃（meta）分析显示，经他汀类单药治疗后，LDL-C每降低1mmol/L，全因死亡率降低9%，主要心血管疾病发生率降低21%。他汀类药物在降低糖尿病患者死亡率等作用中存在剂量依赖性。
他汀类药物治疗后很少出现严重副作用，每年十万分之一到万分之一。不过，在某些亚组患者脑卒中风险增高，如老年患者、伴随慢性肾病的患者或未经治疗的临床或亚临床甲状腺功能减退症患者等，因此使用他汀类药物治疗时需注意。另外，服用与他汀类药物有相互作用的药物时需要注意。
值得注意的是，他汀类药物治疗不利于葡萄糖体内平衡。对91 140位糖尿病患者进行荟萃分析发现，他汀类药物治疗使新发糖尿病增加9%。因此，在心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）风险较低、糖尿病风险较高的患者中，如糖尿病前期患者，使用他汀类药物需要谨慎。
（二）他汀类药物联合依折麦布
依折麦布通过抑制C型尼曼-匹克蛋白1（NPC1L1）抑制胆固醇的肠吸收，从而降低LDL-C水平。此外，依折麦布也能轻度改善TG和HDL-C浓度，降低sdLDL颗粒，发挥多效性作用。18 144例患者的随机双盲试验和109 244名患者的荟萃分析均显示，与辛伐他汀单独用药相比，依折麦布/辛伐他汀联合用药降低LDL-C浓度和心血管疾病风险的作用更显著，提示联合用药具有良好的药效协同作用。
依折麦布/他汀类药物联合使用的耐受性和安全性良好，不良反应较低。与辛伐他汀单药治疗相比，联合用药治疗与新发糖尿病也无明显相关性。
（三）他汀类药物联合贝特类药物
贝特类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）降低血清TG水平，升高HDL-C水平。研究表明，非诺贝特和较新的非诺贝酸可降低血清TG浓度30%～50%，提高HDLC水平2%～20%，对LDL、HDL颗粒和动脉粥样硬化相关酶的分布具有多重多效性。
一项荟萃分析显示贝特类药物可显著降低伴随高TG和/或低HDL-C的糖尿病患者CVD发病风险，但不降低TG及HDL-C水平正常患者的CVD发病风险。此外，非诺贝特治疗可减缓糖尿病微血管病变，包括糖尿病视网膜病变和糖尿病肾小球病变进展。
控制糖尿病心血管风险脂质试验分析显示，与他汀类药物单独用药相比，他汀类/贝特类联合用药不进一步降低LDL-C水平和CVD发病风险。但是，在伴随高TG［≥ 2.30mmol/L（204mg/dl）］和/或低HDL-C［≤ 0.88mmol/L（34 mg/dl）］的T2DM患者中，联合用药者CVD发病风险更低，且可预防急性胰腺炎的发生。提示他汀类/贝特类联合用药在混合型血脂异常的糖尿病患者具有协同作用。
（四）前蛋白转化酶枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）抑制剂
PCSK9丝氨酸蛋白酶主要由肝细胞合成和分泌，通过促进LDL受体（LDL-R）的降解导致血浆中LDL颗粒积累。因此，PCSK9抑制剂可降低血浆LDL-C浓度。对两种PCSK9抑制剂效果的随机临床试验进行荟萃分析和PCSK9抑制剂的三期临床试验均提示，PCSK9抑制剂可能更长久地降低LDL-C，并改善糖尿病患者的脂质分布。专家一致认为，成年糖尿病患者或伴随CVD或LDL-C≥2.59mmol/L（100mg/dl）者，在改变生活方式和最大限度地降脂治疗后，如高剂量他汀类药物和依折麦布联用，可考虑使用PCSK9抑制剂。目前，我们仍需长期的随访和更大的队列研究PCSK9抑制剂在糖尿病脂代谢异常中的作用，从而扩大其适应证。
（五）胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂
CETP是一种在HDL和含有ApoB的脂蛋白（主要是VLDL和LDL）之间交换甘油三酯的胆固醇酯的酶。CETP抑制剂的药物类包括torcetrapib、dalcetrapib、evacetrapib、anacetrapib和较新的TA-8995。所有CETP抑制剂可降低胆固醇酯从HDL转移至含有ApoB的脂蛋白，因此显著增加HDLC和ApoA-Ⅰ浓度。临床试验结果显示，torcetrapib由于脱靶副作用增加而被撤回，主要是增加醛固酮和血压。此外，dalcetrapib和evacetrapib尽管没有不利的脱靶效应，但由于功效不足而被停用。
较新的anacetrapib和TA-8995可改善脂质分布和代谢，表现为升高HDL-C水平，降低LDL-C水平。与单独服用他汀类药物相比，CETP抑制剂与他汀类药物联合使用改善脂代谢的效果更明显，长期服用血糖、胰岛素及血红蛋白水平降低更显著。
目前T2DM脂代谢异常的临床治疗以改善生活方式和他汀类药物为主。因此，我们需要更多的基础及临床试验深入了解糖尿病脂代谢紊乱的机制、研发新型降脂药物从而发现更好的治疗方案。
（王 欢 黄 薇 刘国庆）