第一节 巨噬细胞的基本特征和功能及调控因素
一、巨噬细胞的基本特征和功能
（一）巨噬细胞的形成
天然免疫系统在出生时就存在，无抗原特异性，但是具有遗传性。天然免疫系统可有效地控制早期入侵的病原体，成为抗感染的第一道防线，并通过抗原提呈诱导和调控后天免疫系统。天然免疫细胞有多种，包括巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、NKT细胞等，其中巨噬细胞是主要的天然免疫细胞。
（二）巨噬细胞的分布
骨髓产生的单核细胞在血液中停留12～24小时后被诱导和分化成巨噬细胞。部分单核细胞进入不同的组织形成形态各异的巨噬细胞，如肝脏库普弗细胞、骨的破骨细胞、脑部小胶质细胞和脂肪细胞等。这些分布或定居在各种组织的巨噬细胞同样参与保护或损伤组织的病理生理过程。
（三）巨噬细胞极化和分类
巨噬细胞的功能随着周围环境的变化而发生显著变化，称为功能上的巨噬细胞极化。根据激活后巨噬细胞的功能大致将其分为2大类：经典激活的巨噬细胞（classical activated macrophage，简称M1型或caMφ）及替代激活的巨噬细胞（alternative activated macrophage，简称M2型或aaMφ）
（四）巨噬细胞识别受体
巨噬细胞表达模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR），识别病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP），后者包括脂多糖及游离脂肪酸。PRR主要为Toll样受体（toll-like receptor，TLR）。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10、TLR11表达在巨噬细胞细胞膜，识别细胞外PAMPs；巨噬细胞胞质内体膜则表达TLR3、TLR7、TLR8、TLR9，介导胞质病原体识别。PRR识别特异的PAMP，比如TLR4识别FFA和LPS。
（五）巨噬细胞的主要功能
1.趋化性定向运动
沿着某些化学物质的浓度梯度进行定向移动，聚集到释放这些物质的病变部位。
2.吞噬作用
巨噬细胞有很强的吞噬杀伤能力，可非特异性吞噬杀伤多种病原微生物，是机体非特异性免疫防御中的重要细胞。巨噬细胞也能清除体内衰老损伤细胞，参与免疫自稳作用。
3.抗原提呈、启动免疫应答
巨噬细胞表面有很多黏附分子，如B7分子、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等，可分别与T细胞表面的协同刺激分子受体CD28、CD11（LFA-1）结合，产生协同刺激信号，诱导T细胞的极化，启动免疫应答，在特异性免疫应答中，巨噬细胞可分泌释放多种细胞因子，参与免疫调节。
4.抗肿瘤
巨噬细胞被某些细胞因子如IFN-γ激活后能有效地杀伤肿瘤细胞，是参与免疫监视的重要效应细胞。
（六）巨噬细胞是把双刃剑
巨噬细胞担负着抗感染第一道防线的重任，为人类的生存做出了不朽的贡献，但是巨噬细胞是把双刃剑，巨噬细胞不适当的极化可产生“嗜血细胞综合征”，后者导致三系细胞快速下降，危及生命。更重要的是极化的巨噬细胞常诱导慢性低度炎症，后者导致AS及其他代谢性疾病。
二、巨噬细胞极化调控因素
正常生理情况下巨噬细胞促炎（M1）与抗炎（M2）通常处于相对平衡状态。代谢紊乱产生的产物不仅诱导单核细胞分化成M1巨噬细胞，而且可将M2巨噬细胞转变为M1巨噬细胞。M1巨噬细胞的标志物为CD11c、CD86、白介素（IL）-1β和IL-6等，极化的M1巨噬细胞可分泌大量炎症因子，导致炎症状态。而M2巨噬细胞具有CD206、CD163及IL-10标志物，具有抑制炎症的功能。故可以认为巨噬细胞的M1极化或M1/M2的比值增加是慢性低度炎症的启动者，因此阐明巨噬细胞极化调控因素对于防治代谢性炎症有关代谢性疾病具有重要意义。
（一）M1型巨噬细胞极化调控因素
1.干扰素-γ（IFN-γ）
肿瘤坏死因子等诱导产生M1型巨噬细胞，后者释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-12、IL-23、一氧化氮（NO），以及化学趋化因子配体（CXCL）-9、CXCL-10等。
2.干扰素调节因子（interferon regulatory factor，IRF）
IRF家族9个成员通过不同的信号通路调控巨噬细胞的极化。IRF1通过激活NF-κB通路促进炎症反应。TLR4激活IRF3后产生INF-β并促进M1巨噬细胞的产生。IRF5通过调控TLR信号通路直接激活炎症相关基因，抑制IL-10并促进巨噬细胞M1产生。IRF9与STAT2同源二聚体相互作用促进巨噬细胞M1极化。
3.受体
①TLR4识别细胞外PAMP。FFA及LPS等被TLR4识别，在T2DM及肥胖者血浆常明显升高；②IFN-γR；③集落刺激因子2受体α（CSF2Rα）。
4.信号转导与转录激活因子（signal transducers activators of transcription，STAT）家族
STAT家族目前发现有7个成员，分别命名为STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。通过Jak-STAT通路的信号传递作用，巨噬细胞会对超过20种的细胞因子做出相应的反应。STAT在M1或M2型巨噬细胞极化中均有重要作用。其中STAT1/STAT2异二聚体直接诱导M1极化。STAT1的同源二聚体促进M1巨噬细胞表达IL-12和iNOS。而M2的激活主要由STAT6介导。
5.细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）
细胞因子与相应的受体结合可导致信号转导通路的活化，而将细胞因子的信号由胞膜传到胞质并最终传至胞核，并引起目的基因的表达。已经发现了10余条细胞因子信号转导通路，其中JAK/STAT系统涉及细胞因子的面较为广泛。敲除SOCS3的巨噬细胞对IFN-γ和LPS不再反应，上调表达SOCS1，恢复对IL-4的反应性并表达M2表型分子，提示SOCS3对于M1激活是必需的。
6.粒-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）
GM-CSF通过CSF2Rα-JAK2-STAT5-IRF5信号系统促进巨噬细胞M1极化。
7.表观遗传调节
表观遗传调节包括DNA甲基化组蛋白修饰和微小RNA（microRNA，miR）。miR-155在LPS诱导下促进M1巨噬细胞产生。
8.吃动不平衡
高脂饮食所致肥胖可导致脂肪组织中的M2巨噬细胞转换为M1巨噬细胞。能量摄入过多或运动过少或二者兼之，常导致能量过剩，后者释放FFA等诱导M1极化。
（二）M2型巨噬细胞极化调控因素
1.IRF
IRF4促进巨噬细胞向M2极化，从而抑制炎症的发生或发展。
2.STAT
STAT6诱导M2巨噬细胞的形成。
3.SOCS
SOCS1可控制巨噬细胞对IFN-γ的反应性及TLR4和TLR9激活的信号通路；并且是STAT1通路的内源性抑制剂，上调SOCS1表达可使巨噬细胞向M2类型分化，提示SOCS1参与M2激活调控。
4.受体
IL-4Rα、IL-4和IL13与IL-4Rα结合，激活PI3K和JAK1/JAK2/JAK3-STAT6传导系统，发挥抗炎症作用。
5.平衡饮食和有氧运动
促进M1巨噬细胞转换为M2巨噬细胞。
6.药物
二甲双胍、GLP-1类似物及过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）激动剂等通过调控STAT系统增加M2巨噬细胞。