第七节　弥散性血管内凝血

一、疾病简介

弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是在许多疾病基础上，致病因素损伤微血管系统，导致凝血酶活化，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。DIC不是一个独立的疾病，而是众多疾病复杂病理过程中的中间环节。从病理机制角度而言，也有学者认为应该把DIC理解为血管内皮细胞病相关的弥散性血管内微血栓形成（DIT）。国际血栓与止血协会（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）将DIC分为显性DIC和非显性DIC，前者指患儿已处于失代偿期，即临床典型DIC；后者指出现某些DIC的临床表现及实验室检查异常，但未达到诊断标准的代偿状态DIC，即DIC前期（pre-DIC）。DIC 根据病情进展快慢分为爆发型、急性型、亚急性型和慢性型；还可分为代偿型、去纤维蛋白综合征型、原发纤溶型和微血栓病性血小板减少型。典型的DIC分为3期，即高凝状态期、消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期。

二、病因

DIC不是独立的疾病，而是在基础疾病上发生的临床综合征，基础疾病包括：

（1）感染性疾病：

包括细菌、病毒、支原体、真菌、原虫和立克次体等，如严重脓毒症、重症肺炎、重型肝炎、流行性出血热等。

（2）血液病及肿瘤：

急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、溶血性尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。

（3）内科相关疾病如新生儿疾病、心血管、消化、肾脏、风湿免疫系统疾病：

新生儿硬肿症、呼吸窘迫综合征、发绀型先天性心脏病、急性坏死性胰腺炎、急性肝功能衰竭、肾病综合征、系统性红斑狼疮等。

（4）病理产科、创伤和外科手术：

外科大手术、挤压伤、烧伤、产科并发症等。

（5）血管异常：

巨大血管瘤、肾静脉血栓等。

（6）其他：

如输血和输液反应、毒蛇咬伤、中毒、中暑等。

三、辅助检查

1.血常规

血小板减少提示DIC的发生和进展，恶性血液病 ＜ 50×109/L，非恶性血液病 ＜ 100×109/L。而血小板的进行性下降更有意义，如24小时内血小板计数下降 ≥ 50%。如有出血则红细胞及血红蛋白下降。血常规特异性变化提示引起DIC的原发疾病如白细胞显著增高、贫血、血小板减少伴有外周血检出幼稚细胞提示白血病的可能。

2.凝血五项

凝血酶原时间（prothrombin time，PT）及活化部分凝血活酶时间（acivated partial thromboplastin time，APTT）作为凝血指标，APTT对DIC的诊断和预后预测有一定作用，PT延长 ≥ 3秒或APTT延长 ≥ 10秒为临界值，D - 二聚体（D-dimmer）作为纤溶相关产物标志，临界值为9mg/L，提示继发性纤溶亢进。纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）＜ 1.0g/L有意义，反应凝血因子消耗的证据。

3.DIC早期诊断标志物

凝血酶 - 抗凝血酶复合物（thrombin antithrombin complex，TAT）。

四、诊断

DIC的诊断依赖于基础疾病、临床表现及实验室指标来综合评估（表1-7-1）。

1.不明原因出血

临床出现不能用原发病解释的严重或多发出血倾向时，如皮肤、黏膜出血点及瘀斑、穿刺部位出血、手术创面出血、消化道出血、泌尿道出血、子宫出血，严重者可发生颅内出血。需要进一步进行血常规及凝血五项或DIC指标。

2.不明原因微循环障碍或休克

当患儿出现不能用原发病解释的微循环障碍或休克，需要积极查找是否存在DIC，DIC与休克互为因果，恶性循环，休克顽固不易纠正。

3.广泛性皮肤、黏膜栓塞

广泛性皮肤、黏膜栓塞灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成，不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭，需要考虑DIC的发生。

4.常见原发疾病

当诊断一些疾病如急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、重症感染、系统性红斑狼疮、急性肝脏损害、急性胰腺炎等原发疾病时，需要进一步考虑和查找原发病基础上是否发生DIC。

5.明确原发疾病

存在明确原发疾病的情况下，在治疗过程中发现血小板下降或进行性下降趋势者，无论是否有出血表现，都需要警惕DIC的发生。

6.临床表现

临床表现为进行性贫血、贫血程度与出血量不成正比，临床可见苍白、黄疸、血红蛋白尿、腰腹痛、发热等，要警惕DIC中微血管病性溶血。

7.多器官功能障碍综合征和肾功能衰竭

当临床出现多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）及多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）时，要查找DIC证据。肺脏受累可出现呼吸困难、发绀、咯血、呼吸衰竭；肾脏受累表现为少尿、血尿、甚至肾功能衰竭；胃肠道受累时表现为恶心、呕吐、腹痛、胃肠道出血坏死等；脑栓塞可出现昏迷、抽搐及脑功能衰竭等。

8.查找引起DIC发生的原发疾病

临床以微血管病性溶血、栓塞、出血、休克、微循环衰竭为表现发病者，需要深入细致、不遗余力地查找引起DIC发生的原发疾病，原发疾病或诱因不解除，DIC难以逆转。

9.其他

另外，DIC需要与血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、溶血性尿毒综合征（hemolytic-uremic syndrome，HUS）相鉴别。

（1）TTP：

TTP主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。对特发性TTP诊断有帮助的是血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性降低或缺乏，继发性TTP由感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病等因素引发。

（2）HUS：

HUS是以微血管内溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭为特征的综合征。分为流行性、散发性和继发性。产生志贺毒素大肠杆菌的检出有益于HUS的诊断；补体系统异常是非典型HUS的病理机制。

五、治疗思路

治疗原则：包括基础病因的处理、针对消耗的止血组分的替代治疗、控制血栓形成或纤溶进程。

1.控制基础疾病

治疗原发疾病和消除诱因是彻底逆转或修复凝血障碍的关键。如感染诱发的DIC需要及时应用敏感的抗生素，足量、足疗程且有效地抗感染、保护脏器功能及必要的血液制品支持等，以纠正和终止DIC。儿童白血病中最易发生DIC的疾病为急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL），原发性纤溶亢进是APL中合并DIC的主要特征。因而必须在有效化疗治疗APL基础上抗DIC治疗，APL细胞在经三氧化二砷诱导后发生凋亡或分化，使膜联蛋白Ⅱ表达下调，抑制纤溶酶活性，尤以治疗2周内为DIC进展危险期。

2.血液制品支持治疗

伴高危出血风险、存在活动性出血或需要创伤性检查及外科手术时，需要给予血液制品支持治疗。

（1）血小板 ＜ 50× 109/L且伴有活动性出血者应输注单采浓缩血小板。

（2）伴有活动性出血且 FIB ＜ 1.5g/L 者，可以选择冷沉淀或纤维蛋白原。

（3）PT 和 APTT 比值 ＞ 1.5 且伴有活动性出血，可以输注新鲜冰冻血浆，每次 15 ～ 30ml/kg，因液体负荷过多导致心力衰竭时，可使用浓缩凝血因子。

（4）重组因子Ⅶa用于伴有抑制物的血友病患儿和血小板无力症患儿。

（5）其他凝血因子制剂：凝血酶原复合物、凝血因子Ⅷ、C因子浓缩剂、维生素K。

3.抗凝治疗

（1）ISTH指南中低分子肝素推荐适应证为出现血栓或存在血栓风险且不伴有出血的DIC患者。应用低分子肝素治疗时，血小板 ≥ 30×109/L且不伴有活动性出血。低分子肝素75U /（kg·d）。

（2）血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）及抗凝血酶（antithrombin，AT）的应用存在争议。

4.对症支持治疗

纠正水电解质紊乱，保持呼吸道通畅，维持心血管功能稳定，调整营养状态等。

六、预后及疾病预防

脓毒症并发DIC的病死率达28% ～ 43%。血液病合并DIC中，89%患者存在持续性出血，在诱导治疗早期死亡风险为5% ～ 10%，几乎全部由颅内出血和肺出血引起。对于原发病的诊断和及时处理如病理产科的终止、脓肿的引流及清创、巨大血管瘤的去瘤体减容等，能够预防或减少合并DIC。另外当原发疾病诊断时如白血病、淋巴瘤、系统性红斑狼疮、脓毒症等时，立即进行DIC筛查，早期发现DIC的迹象，如在Pre-DIC阶段即予诊断及干预，则预后较好。

（王　弘）