第三节 急性呼吸窘迫综合征
一、急性呼吸窘迫综合征
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是在严重感染、休克、创伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。ARDS的主要病理特征为肺微血管通透性增高而导致的肺泡渗出液中富含蛋白质的肺水肿及透明膜形成，并伴有肺间质纤维化。病理生理改变以肺容积减少、肺顺应性降低，肺内分流增加及严重的通气 / 血流比值失调为主。严重的肺部感染是引起小儿ARDS的最常见的直接原因。
二、诊断
诊断可依据2015年儿童ARDS（PARDS）诊断国际共识（表1-3-1）。
表1-3-1 2015年儿童ARDS（PARDS）诊断国际共识
目前该诊断标准均是基于有创正压通气下的，对于未进行机械通气的儿童，确实可能很快进展为ARDS者，可使用风险评估表评估（表1-3-2）。
表1-3-2 2015年儿童ARDS（PARDS）风险评估表
三、治疗
（一）积极治疗原发病
1.控制感染
对肺部感染、脓毒症等应早期、足量、联用抗生素，避免导致不敏感菌的繁殖或二重感染。
2.积极抢救休克
改善微循环，适当补充血容量，避免液体输入过多、过快。胶体和晶体液应合理应用。
3.及时正确处理创伤
如清创、骨折固定等。
4.合理输血
必须输血时，切忌过量，滴注速度不宜过快，最好输入新鲜血液尤其是需大量输血时。库存1周以上血液含微型颗粒，这些微型颗粒能引起微栓塞，损害肺毛细血管内皮细胞，必须应用时宜用微过滤器。
（二）呼吸支持治疗
有效的脏器功能支持尤其是呼吸功能的支持是ARDS治疗的中心环节。
1.氧疗
使 PaO2 达到 60 ～ 80mmHg。首先使用鼻导管，之后采用面罩或氧气罩吸氧，但常常难以奏效，机械通气仍然是最主要的呼吸支持手段。
2.机械通气
（1）机械通气的时机选择及体位：
ARDS患儿经高浓度吸氧（＞ 50%）仍不能改善低氧血症（PaO2 ＜ 60mmHg）时，应积极气管插管进行有创机械通气。
取半卧位可显著降低机械通气患儿呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的发生。采用 30° ～ 45°半卧位。在循环功能稳定、人机协调性较好的情况下，应尽量保留自主呼吸。
俯卧位通气（prone position ventilation，PPV）俯卧位通气通过降低胸腔内压力梯度、促进分泌物引流和促进肺内液体移动，明显改善氧合。为保证ARDS患儿在俯卧位时处于安静状态，对耐受差的患儿可给予适量镇静药或肌肉松弛药。
（2）肺保护性通气策略：
机械通气本身作为损伤因素也可以加重肺损伤。机械通气相关性肺损伤（ventilator-induced lung injury，VILI）主要为压力伤、容积伤、不张伤和生物伤，前三者都属于机械性损伤，后者属于生物性损伤。要点包括：① 小潮气量机械通气（low tidal volume ventilator，LTVV），限制其气道平台压，一般潮气量为 6 ～ 8ml/kg，气道平台压 ＜ 30 ～ 35cmH2O，防止肺泡过度膨胀。潮气量减少后引起的静息每分钟通气量减少可通过适当增快呼吸频率来代偿。② 允许性高碳酸血症（permissive hypercapnia，PHC）是指采用低容限压控制通气策略，在保证氧合的同时，允许动脉血二氧化碳分压（PaCO2）在一定范围内缓慢升高。PHC是肺保护性通气策略的结果，并非ARDS的治疗目标。一般PaCO2不超过9.33kPa（70mmHg），若pH值 ＜ 7.2 持续24小时肾脏仍未进行代偿，可考虑静脉输注碳酸氢钠。
（3）肺复张（recruitment maneuver，RM）：
采用RM手法促进ARDS患儿塌陷肺泡复张，改善氧合是ARDS常用的治疗手段，通常在实施肺保护通气策略的基础上进行。临床应用比较成熟的是控制性肺膨胀技术和PEEP递增法。在吸气时使用一次或反复多次的气道高压迅速复张塌陷的肺泡，增加肺容量和功能残气量，提高氧合及肺顺应性，即控制性肺膨胀技术，成人推荐吸气压为 30 ～ 45cmH2O、持续时间 30 ～ 40 秒。PEEP 递增法则是在限制气道峰压 40 ～ 45cm H2O 的前提下，逐步升高 PEEP水平，每次增加 5cmH2O，直到 PEEP 达到 30 ～ 40cmH2O，然后再逐渐降低 PEEP，每次调整 PEEP 后，维持 30 ～ 60 秒。使用 RM后，复张的肺泡维持在开放状态的时间主要与呼气末正压通气（PEEP）水平有关。如果PEEP高于肺泡临界关闭压水平，一次RM的效果最长可维持4小时。
（4）最佳PEEP的应用：
ARDS应采用能防止肺泡塌陷的最低PEEP。最佳PEEP的选择强调个体化的设置，要综合考虑患儿呼吸力学（P-V曲线形状）、循环状况及全身情况、肺形态学等。常用方法如下：① 根据最佳氧合选择最佳PEEP，在原呼吸机参数基础上或从低水平（3 ～ 5cmH2O）开始，调节FiO2，使SpO2至85%，再逐渐增加PEEP（每次2cmH2O），并降低吸入氧浓度，使FiO2 ＜ 50%，SpO2 ＞ 85%，心输出量无明显减少，最后稳定 30 分钟再测血气，直至达最佳。② 根据压力 - 容积曲线选择，理论上最佳PEEP的选择根据肺静态压力 - 容积（P-V）曲线吸气相找出低位拐点所对应的压力 Pflex，然后将 PEEP 定位在 Pflex + 2cmH2O 的水平，经验设置为8 ～ 12cmH2O。③ 其他如通过测定肺复张容积来选择最佳PEEP。
（5）通气模式：
连续气道内正压通气（continuous positive airways pressure，CPAP）或呼气末正压通气（positive end expiratory pressure，PEEP）为首选，间歇正压通气（intermittent positive pressure ventilation，IPPV）为常用的通气模式。当呼吸机参数处于非安全范围时，应针对不同的病理生理机制及时应用或加用其他通气模式或支持方式。
非侵入性正压通气（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV）适用于神志清醒，自主呼吸能力强的患儿。可避免有创通气和VAP的发生。但迄今为止，尚无足够的数据显示NPPV可以作为ARDS导致的急性低氧性呼吸衰竭的常规治疗方法，ARDS患儿应慎用NPPV。
压力预置型通气（pressure preset ventilation，PPV）与定容型通气模式相比，压力波形近似方形，产生同样潮气量所需压力明显降低，且有吸气末正压功能，流量多为递减波，人机顺应性较好，故已逐渐成为临床上首选的通气模式。
压力支持通气（pressure support ventilation，PSV）该通气模式需要患儿的自主呼吸触发，触发后患儿每次吸气时呼吸机给予一定的支持压力，呼吸频率完全决定于患儿，潮气量的大小决定于压力大小和患儿的呼吸力量，但需注意应用该模式时需患儿有较好的自主呼吸触发能力。PSV时人机易于同步，提供的吸气流量为减速波型，有利于气体交换和增加氧合。PSV可保证ARDS时非均质的肺内各区带的气道压不会超过预定吸气压值，从而减少VILI的发生。
反比通气（invers ratio ventilation，IRV）当吸气时间超过1/2呼吸周期，称为反比通气。IRV理论上可使气道平均压增高，肺内分流减少，而伴以较低的PEEP和PIP水平。此外，因呼气时间缩短，产生内源性PEEP，可增加功能残气量（functional residual capacity，FEC）。但其与自主呼吸不能协调，且可能对血流动力学产生影响，故主要用于正比通气无效的患儿。
双相气道正压通气（bi-level positive airway pressure，BiPAP）是让患儿的自主呼吸交替地在两种不同的气道正压水平上进行，以两个压力水平间转换引起呼吸容量的改变而达到机械通气辅助的作用，其实质是在自主呼吸 + 双水平的持续气道正压。在不同通气条件下，有不同通气模式，可满足从指令到间歇指令和自主呼吸的不同需要，提高了人机配合度。同时，BiPAP可实施低潮气量通气，降低气道压力，防止VILI的发生。
（6）辅助通气措施
1）吸入一氧化氮（NO）：
NO可选择性扩张肺血管，而且NO分布于肺内通气良好的区域，可扩张该区域的肺血管，显著降低肺动脉压，减少肺内分流，改善通气血流比例失调，并且可减少肺水肿形成。但是氧合改善效果仅限于NO吸入治疗的前24 ～ 48小时。目前的研究证实NO吸入并不能改善ARDS的病死率。因此，吸入NO不宜作为ARDS的常规治疗手段，仅在一般治疗无效的严重低氧血症时可考虑应用。一般吸入浓度从5mg/L 开始，视病情逐渐增加，最大不宜超过 40mg/L。治疗前宜先测定患儿对NO的反应性（PaO2 / FiO2增高 ＞ 20%为有反应）。其禁忌证包括：高铁血红蛋白清除障碍；有出血倾向，颅内出血及严重左心衰者慎用；ARDS早期，吸入NO可能因扩张血管使有害物质在肺内扩散时慎用。
2）高频通气（high frequency ventilation，HFV）：
指通气频率高于正常频率4倍以上的辅助通气，包括高频喷射通气（high -frequency jet ventilation，HFJV）、高频正压通气（high-frequency positive pressure ventilation，HFPPV）和高频震荡通气（high frequency oscillation ventilation，HFOV），其可在一定范围内纠正肺泡萎陷，改善气体交换。HFOV是近年来应用于临床的一种新的模式，以500 ～ 3 000次/min的高频活塞泵运动，将少量气体（20% ～ 80%解剖无效腔容量）送入和抽出气道，可明显改善氧合，且具有较低的气道压力，可减少肺气压伤。目前有学者建议ARDS患者应早期应用高频通气，以减少气压伤及气漏的发生。并发症包括气压伤、低血压、黏液嵌塞、坏死性气管支气管炎、肺不张等。
3）液体通气（liquid ventilation，LV）：
部分液体通气是在常规机械通气的基础上经气管插管向肺内注入相当于功能残气量的全氟碳化合物，然后进行正压通气，以降低肺泡表面张力，促进肺重力依赖区塌陷肺泡复张，增加肺顺应性和改善气体交换，可作为严重ARDS患儿常规机械通气无效时的一种选择。
4）体外膜氧合技术（Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）：
是一种呼吸循环支持技术，采用静脉 - 动脉高流量分流建立体外循环，以改善氧合，减轻肺负担、有利于肺功能恢复，可作为常规治疗无效时严重呼吸循环衰竭患儿的治疗手段。但有研究显示，ECMO并不改善ARDS患者预后。随着ECMO技术的改进，ECMO在新生儿呼吸衰竭的治疗中也取得了良好效果。ECMO的禁忌证包括：严重的出血性并发症；免疫功能严重抑制；不可逆的脑损伤；严重的慢性肺疾患。其主要并发症是出血、血栓形成和各种感染。近年来由于肺保护通气策略和NO吸入的实行，小儿ARDS应用ECOM的数量有所减少。
（三）药物治疗
尚缺乏临床公认有效的ARDS药物治疗方案，目前研究较多的药物主要包括：
1.糖皮质激素
具有广泛的抗炎症、减轻肺毛细血管渗透性，抑制多形核白细胞（polymorphonuclear leukocyte，PMN）、血小板聚集及微血栓的形成，增加肺表面活性物质的合成，减轻肺不张作用。理论上讲，糖皮质激素对ARDS的治疗是有益的，但几个多中心随机对照研究均证实糖皮质激素用于预防和早期治疗ARDS是无效的。一度认为糖皮质激素有可能对ARDS后期的炎症反应和纤维化过程具有抑制作用，但最近的大规模随机对照研究表明，ARDS后期应用糖皮质激素尽管能够部分改善氧合，但并不降低病死率，甚至可能增加病死率。因此，不推荐常规应用糖皮质激素预防和治疗ARDS。但对于过敏原因导致的ARDS患儿，早期应用糖皮质激素经验性治疗可能有效。此外感染性休克并发ARDS的患儿，如合并有相对肾上腺皮质功能不全，可考虑应用替代剂量的糖皮质激素。
2.肺泡表面活性物质
ARDS患儿存在肺泡表面活性物质减少或功能丧失，易引起肺泡塌陷。肺泡表面活性物质能降低肺泡表面张力，减轻肺炎症反应，阻止氧自由基对细胞膜的氧化损伤。因此，补充肺泡表面活性物质可能成为ARDS的治疗手段。但目前肺泡表面活性物质的应用仍存在许多尚未解决的问题，如最佳用药剂量、具体给药时间、给药间隔和药物来源等，还不能将其作为ARDS的常规治疗手段。
3.前列腺素E1
前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）不仅是血管活性药物，还具有免疫调节作用，可抑制巨噬细胞和中性粒细胞的活性，发挥抗炎作用。但是PGE1没有组织特异性，静脉注射PGE1会引起全身血管舒张，导致低血压。目前认为只有在ARDS患儿低氧血症难以纠正时，可以考虑吸入PGE1治疗。
4.N - 乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸
抗氧化剂 N - 乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸（procysteine）通过提供合成谷胱甘肽（glutathione，GSH）的前体物质半胱氨酸，提高细胞内GSH水平，依靠GSH氧化还原反应来清除体内氧自由基，从而减轻肺损伤。但尚无足够证据支持N - 乙酰半胱氨酸等抗氧化剂用于治疗ARDS。
5.环氧化酶抑制剂
布洛芬等环氧化酶抑制剂，可抑制ARDS患儿血栓素A2的合成，并对炎症反应有强烈的抑制作用。但临床研究显示，布洛芬既不能降低危重患者ARDS的患病率，也不能改善ARDS患者的生存率。因此，布洛芬等环氧化酶抑制剂尚不能用于ARDS常规治疗。
6.细胞因子单克隆抗体或拮抗剂
炎症性细胞因子在ARDS发病中具有重要作用。但有关细胞因子单克隆抗体或拮抗剂是否能够用于ARDS的治疗，目前尚缺乏临床研究证据。因此，不推荐抗细胞因子单克隆抗体或拮抗剂用于ARDS治疗。
7.己酮可可碱及其衍化物利索茶碱
己酮可可碱（pentoxifylline）及其衍化物利索茶碱（lisofylline）均可抑制中性粒细胞的趋化和启动，减少肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素 - 1（interleukin-1，IL-1）和白细胞介素 - 6（interleukin-6，IL-6）等释放，利索茶碱还可抑制氧自由基释放。但目前尚无随机对照试验证实己酮可可碱、利索茶碱对ARDS的疗效。因此，己酮可可碱或利索茶碱不推荐用于ARDS治疗。
8.重组人活化蛋白C
重组人活化蛋白C具有抗血栓、抗炎抗纤溶特性，已被试用于治疗严重感染。尚无证据表明重组人活化蛋白C可用于ARDS治疗。
9.酮康唑
酮康唑是一种抗真菌药，但可抑制白三烯和血栓素A2合成，同时还可抑制肺泡巨噬细胞释放促炎因子，目前仍没有证据支持酮康唑可用于ARDS常规治疗，同时为避免耐药，对于酮康唑的预防性应用也应慎重。
10.鱼油
鱼油富含ω - 3 脂肪酸，如二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸等，也具有免疫调节作用，可抑制花生酸样促炎因子释放，并促进PGE1生成。研究显示，肠内补充二十碳五烯酸和γ - 亚油酸可以显著改善急性肺损伤（acute lung injury，ALI）和严重感染、感染性休克患儿的氧合、肺顺应性，明显缩短机械通气时间与ICU住院时间，并有降低病死率的趋势。
（四）对症治疗
1.液体管理
高通透性肺水肿是ARDS的病理生理特征，肺水肿的程度与ARDS的预后呈正相关，因此，在维持循环稳定，保证组织器官灌注的前提下，通过积极的液体管理，改善ARDS患儿的肺水肿具有重要的临床意义。在保证组织器官灌注前提下，以最低有效血容量来维持循环功能，实施限制性的液体管理（利尿和限制补液），实现液体轻度负平衡，有助于改善ARDS患儿的氧合和肺损伤。应用利尿减轻肺水肿的过程可能会导致心输出量下降，器官灌注不足，因此，ARDS患儿的液体管理必需考虑到二者的平衡，必须在保证脏器灌注前提下进行。有条件情况下，应监测血流动力学变化来指导补液量，同时注意患儿的精神状态、尿量和血气分析等监测。
2.营养支持治疗
ARDS患儿处于一种应激和高代谢状态，营养不良将导致呼吸肌疲劳和多脏器衰竭，应及时给予全身营养支持治疗，如病情允许，应尽量经口摄取或以鼻胃管供给营养；在有消化道出血和消化功能极度低下时，可予静脉营养。ARDS患儿早期不宜应用白蛋白制剂，宜选用复方氨基酸溶液为静脉营养补充，有研究认为谷氨酸和精氨酸可能是ARDS患儿有益的饮食添加剂；碳水化合物的供给应适量，因过量的葡萄糖可加重呼吸负担，甚至造成脱机过程中的高碳酸血症；脂肪代谢的呼吸商较葡萄糖低，对呼吸衰竭患儿影响较小。
3.控制体温
充分镇静，必要时应用肌肉松弛剂；合并心功能不全时，需使用血管活性药物如多巴胺、多巴酚丁胺等；保持内环境稳定；合并凝血紊乱时可使用抗凝治疗，常用小剂量肝素持续静脉滴注。
4.持续性血液净化
理论上讲，ARDS患儿血液中存在着大量中分子的炎性介质，可加重或导致肺及其他脏器功能障碍或衰竭。连续性血液净化在高容量血液滤过的情况下，可清除大部分分子量为1万 ～ 30万Da的中分子细胞因子，还可通过吸附机制清除炎症细胞因子，减少肺血管外的肺水含量、维持内环境稳定和机体容量调节，但其确切疗效尚待进一步研究。
（许 巍）