第二节 粉体的其他性质

一、粉体的密度

粉体的密度是指粉体单位体积的质量。粉体实际上是一种颗粒气体混合物，粉体中的单个粒子颗粒之间存在空间。此外，许多粉体是多孔的，也就是说，颗粒本身存在孔隙。因此，这些粒子间空间和粒子内空洞的存在导致了不同密度的定义。针对粉体内部、粉体之间的空隙不同，根据所取的体积不同，密度的意义不同，通常密度可分为真密度、粒密度、堆密度和振实密度等。

粉体的密度大小影响了混合均匀性，在混合过程中，密度大的粒子易在粉体下层，密度较小的粒子易在粉体上层，从而造成粉体离析，密度大小不同不仅给混合过程带来困难，而且已混合好的物料也会在输送过程中再次产生离析。因此混合过程中应尽量使混合物料的密度接近。

粉末的堆密度和压缩度是粒子间摩擦力的体现，反映粉体的凝聚性和松软状态，二者结合起来表征物料的流动性和填充性。粉体的堆密度与散剂和颗粒剂的分装、胶囊剂和片剂的填充密切相关。如压片物料的堆密度越小，粒子表面越粗糙，比表面积和孔隙率越大，粒子流动性越差，物料堆积时易产生“结拱”现象或形成鼠洞，不利于压片时物料的填充，容易增大片重差异。

（一）密度的表示方法

粉体的体积由粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等组成，密度常用表示方法有真密度、粒密度、堆密度和振实密度等。真密度表示为粉体质量除以真体积得到的密度，不包括粉体内外空隙的体积。粒密度表示为粉体质量除以粒体积得到的密度，包括内部空隙（含开口细孔和闭口细孔）但不包括粉体之间空隙。堆密度，也称松密度，表示为粉体质量除以该粉体所占体积得到的密度，包括内部空隙和粉体之间的空隙。振实密度表示为粉体经一定规律振动或轻敲后测得的堆密度。理论上，真密度≥粒密度≥振实密度≥堆密度。

（二）密度的测定方法

不同密度测定方法不同，真密度的测定方法有氦气测定法、液体汞和苯置换法等。粒密度的测定方法有密度瓶法和吊斗法。堆密度的测定方法通常有固定质量法、体积计法、固定体积法。

二、粉体的流动性

粉体流动性是指克服流动阻力，使粉末粒子相互移动，涉及克服接触粒子之间的表面相互作用，以及抵抗粉末流动的表面相互作用，可分为内耗和内聚力（粉体流动的阻力有两种：①粒子之间的摩擦力；②粒子与外界的器皿、管道等之间的摩擦力）。内耗是正常压力下一个粒子对另一个粒子的摩擦阻力。当不存在法向压力时，粒子之间可能仍然存在可以抵抗流动的吸引力，称为内聚力，内聚力通常随着法向压力的增加而变得更强。对于干粉，这些内聚力可分为范德瓦耳斯力、静电力和磁力。

范德瓦耳斯力通常是最重要的。由于原子核周围电子云的极化，它们在原子或分子水平上发生，导致每个粒子表面的原子之间产生正/负吸引力。粒子尺寸越小，每单位质量粉末的接触表面积越大，因此粒子之间的组合范德瓦耳斯力越大。范德瓦耳斯力的另一个重要方面是，随着粒子之间距离的减少，范德瓦耳斯力迅速增加，因此，当粒子被紧密地压实在一起时，范德瓦耳斯力将更大，范德瓦耳斯力越大，则流动性越差。

粉体的流动性影响了固体制剂成形、输送、填充、灌装等，粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异影响较大，是保证产品质量的重要指标之一。粉体的流动形式很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等，相对应的流动性评价方法也有所不同（表1-2-1）。

粉体流动性评价方法通常采用休止角、流出速度、压缩度和豪森纳比（Hausner ratio）等。

休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大角。常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等。休止角可以直接测定，也可以通过测定粉体层的高度和底圆盘半径后计算而得。即tanθ =高度/半径。休止角是粒子在粉体堆体积层的自由斜面上滑动时所受重力和粒子间摩擦力达到平衡而处于静止状态下测得的，是检验粉体流动性好坏的最简便方法。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好（表1-2-2），一般认为θ≤40°时即可以满足生产流动性的需要。

流出速度是指将物料加入漏斗中，待全部物料流出所需的时间。如果粉体的流动性很差而不能自由流出，需加入玻璃球助流，测定自由流动所需玻璃球的量以表示流动性，加入量越多，流动性越差。

压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的团聚性、松软状态。将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积，采用轻敲法使粉体处于最紧状态，再测量最终的体积，计算松密度（ρ_bulk）与振实密度（ρ_tapped）。根据公式：压缩度= ［（ρ_tapped - ρ_bulk）/ρ_tapped］×100%，压缩度＜20%时流动性较好（表1-2-3），当压缩度＞38%时，粉体很难从容器中自动流出。压缩度可以反映胶囊和片剂的填充性，压缩度越小，越有利于填充。粉体的压缩度也与片剂的抗张强度有关，压缩度小，说明物料内部孔隙率小，粒子之间摩擦力小，流动性、填充性好；另一方面，压缩度还反映物料的可压性，物料压缩度越大，孔隙率越大，压缩时粒子的变形空间越大，易朝着塑性变形的方向发生重排，且粒子之间的结合点越多，机械嵌合作用越大，片剂的抗张强度越大。粉体的压缩度大小对物料干法制粒也有很大影响，压缩度越大，浸膏粉的可压性越好，压制成胚片越容易，颗粒得率越高。在保证物料流动性较好的前提下，适当增加粉末的压缩度，可以提高浸膏粉的压缩成形性，降低胚片的脆碎度。

三、粉体的吸湿性

粉体吸湿性是指粉体表面吸附水分的现象。粉体在湿度较大的空气中容易发生不同程度的吸湿现象，从而导致粉体的流动性下降、固结、润湿、液化等，造成称量、混合、灌装等困难。有些粉体吸湿还会发生变色、分解等化学反应。通常采用临界相对湿度（CRH）来评价粉体吸湿性强弱，CRH越小说明粉体越容易吸湿，CRH越大则粉体越不容易吸湿。如图1-2-1所示，A、B两种中药浸膏粉，其对应的CRH分别在a和b点，A物质的CRH小于B物质的CRH，说明A物质比B物质更容易吸湿，但是根据两条曲线的斜率可知，A物质较B物质的吸湿速度慢。因此，为了防止粉体在使用与贮存过程中吸湿，需控制生产环境的相对湿度在粉体临界相对湿度之下，此外，还可以通过加入CRH大的辅料（如乳糖等）来提高粉体的CRH。

CRH的测定方法有：静态饱和溶液法和动态水分吸附仪法。

测定CRH的意义：CRH可作为粉体吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿，为选择制剂处方生产（暴露时间）、贮藏的环境条件提供参考。

四、粉体的润湿性

粉体的润湿性就是粉体与液体表面形成固-液界面时所表现的性质。评价粉体润湿性强弱的参数为接触角，接触角（θ）就是固体表面与液滴切线的夹角，接触角越小则润湿性越好。θ=0°为扩展润湿，液体完全润湿固体表面，液体在固体表面铺展；0°＜θ≤90°为浸渍润湿，液体可润湿固体；90°＜θ＜180°为黏附润湿，液体不能润湿固体；θ=180°为完全不润湿，液体在固体表面凝聚成小球。湿法制粒过程中接触角越小，越有利于润湿剂或黏合剂在中药浸膏粉中分散，可以有效防止湿法制粒过程中黏结成团。

接触角的测定方法有：液滴法、毛细管上升法等。

五、粉体的黏附性与内聚性

粉体由于分子间作用力的存在易产生聚集，粉体的黏附与内聚可看作是相同现象的两个组成部分。黏附性指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的黏附。内聚性是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生黏附而形成聚集体。产生黏附性和内聚性的原因有：干燥状态下范德瓦耳斯力与静电力发挥作用；润湿状态下粒子表面存在的水分形成液体桥或由水分的蒸发而产生固体桥发挥作用。

中药浸膏粉成分复杂，常含有亲水性、亲脂性、酸性、碱性等成分，成分间极可能形成亚稳态，且浸膏粉的粉体间还存在较强的范德瓦耳斯力、架桥、静电等，导致中药浸膏粉具有较强的黏附性和凝聚性，使其流动性较差。

粉体黏附与内聚的存在，易导致粉体粒径大小的变化，影响粉体流动性。粒径越小的粉体越容易发生黏附与内聚，通常粒径＞250μm的粒子流动性较好，当粒径＜100μm时颗粒间的内聚性增强，可能出现流动性问题。当粉体的粒径＜10μm时，内聚性很强，在重力作用下很难流动。

六、粉体的充填性

粉体的充填性在片剂、胶囊剂的装填过程中具有重要意义。粉体在填充过程中与粉体的大小、形状、粒度分布、堆密度及孔隙率等有关。粉体充填时，粉体粒径分布较宽，充填时小粒子易进入大粒子的间隙，使孔隙率变小，得到充填紧密的粉体。充填时，形状不规则、结构差异大的粉体很容易形成弓形空隙或架桥，从而造成充填时装量差异较大。粉体充填变化规律可以川北方程（式1-2-1）和久野方程（式1-2-2）表示。

式中C为体积减少度，a为最终的体积减少度，a值越小流动性越好，b、k为充填常数，其值越大充填速度越大，充填越容易。ρ₀、ρ_n、ρ_f分别为最初（n=0）、n次振荡、最终（体积不变）的密度。

七、粉体的压缩性质

粉体的压缩成形性对片剂的制备过程和胶囊的填充有显著影响。因此，粉体的压缩特性对药物处方筛选与工艺选择有重要意义。粉体在压缩过程中主要有三种形变方式：弹性变形、塑性变形和脆性变形。弹性变形是在施加外力时发生变形，但解除压力时恢复原样。塑性变形是施加压力时一旦发生变形，解除压力也不能恢复原样。脆性变形是粉体在压力下破碎而产生的形变，解除压力后不能恢复原形，且破碎时产生了新生界面，增加了表面能，从而增强结合力。

粉体压缩过程经过几个有序的阶段：①冲模中的粒子重新排列成致密的充填结构；②粒子的弹性形变；③粒子的塑性形变；④粒子的破碎；⑤粒子的结合。粉体的压缩性质对片剂的成形至关重要，塑性和脆性形变有利于片剂的压制成形，而明显的弹性形变不利于片剂成形，往往易造成片剂的顶裂、腰裂等缺陷。

评价粉体压缩特性的方法主要有：经验方程法，如Heckel、Kawakita和Walker方程（表1-2-4）；能量指数法，即根据压缩曲线下面积求得各个阶段所需要的功来解释粉体的压缩机制，也称为应力缓和曲线法。

八、粉体的黏性与结块性

粉体在胶囊充填、压片等过程中需要一定的黏性，黏性有利于成形。但是黏性可能会使粉体在储存和运输过程中变得黏稠，呈饼状、柱状等现象，这些现象被认为是粉体的结块性，也称黏性。粉体黏性/结块性产生的原因有分子和静电吸引、分子之间的范德瓦耳斯力、库仑力、塑性流动或液/固桥形成等。黏性与片剂的压缩成形性呈正相关，适当增加黏性有利于片剂成形，粒子间的黏聚力能增强片剂硬度，但是可能会降低片剂的溶出速率。粉体中适宜的含水量在压片过程中会产生一种黏聚力，这种黏聚力能提高片剂的硬度，有利片剂成形，如果水分含量过低则会发生裂片，但水分含量过高又会引起黏冲。

结块可能是由于颗粒之间的范德瓦耳斯力而发生的，也可能是由于粉末吸水形成毛细管力的液桥，使粉末变硬而发生的，还有可能是堆积存在的压实应力导致范德瓦耳斯力吸引物相互作用更强烈。结块性是粉体的一种不良性质，易受水分与温度影响，中药浸膏粉体结块性与其无定形特性相关，许多浸膏粉（如富含多糖、小分子糖和有机酸等）的结块性通常可以采用玻璃化转变理论来描述。

中药多以提取物入药，提取物多以单糖、多糖、蛋白质和鞣质等构成，其体系为一个无定形混合体系，按其力学性质区分为玻璃态、高弹态和黏流态。无定形物质在一定恒定压力下，物质的形变状态与温度变化有关（图1-2-2）。在低温区间，无定形物质呈刚性，受外力作用形变很小，状态类似玻璃，称为玻璃态；升温至特定区间，受外力作用下形变明显，且在一定温度区间随温度升高，形变相对稳定，称为高弹态（也称橡胶态）；温度升高至无定形物质形成黏性流体，形变不能恢复，称为黏流态（图1-2-2）。中药粉末在干燥、制粒等工序以及贮存、运输等过程中都会伴随温度和水分的变化，由于温度和水分的变化易导致无定形中药提取物产生黏壁、制粒塌床、结块、成柱等现象，严重影响了产品质量，因此，测定玻璃化转变温度对指导中药制剂处方筛选、工艺优化和确定贮藏条件具有重要作用。

玻璃化转变是指无定形物质玻璃态与橡胶态（高弹态）之间的转变，对应的转变温度称为玻璃化转变温度（glass transition temperature， T_g）。T_g为玻璃化转变现象中的关键参数，影响产品的加工及贮存性能。当物质处于玻璃态时，体系黏度大而自由体积小，运动阻力大，分子处于被冻结状态，松弛时间几乎无穷大，使玻璃态物质的分子扩散速率和化学反应速率极低，具有很高的物理和化学稳定性；而玻璃化转变后，分子链段运动解冻、体系黏度迅速下降、扩散系数迅速上升，从而导致各种反应速率加快，体系稳定性下降。

玻璃化转变温度测定方法有：膨胀计法、折光率法、差示扫描量热法（DSC）、热机械分析法（TMA）、动态热机械分析法（DMA）、核磁共振法（表1-2-5）。差示扫描量热法是最传统、最常用的测量方法，是一种热分析的技术，借助补偿器测量使样品与参考比较物达到同样温度所需的加热速率（热流率）与温度的关系，画出曲线，然后计算得到T_g值。热机械分析法是利用敏感性好的探针测量材料的膨胀系数，根据这种变化测量材料玻璃化转变温度。动态热机械分析法是最为灵敏的方法，测量对试样施加恒振幅的正弦交变应力，观察应变力随温度或者时间的变化规律，从而计算力学参数，用来表征弹性体。