第二章　结直肠癌的病因与预防

第一节　结直肠癌的病因

结直肠癌是影响人类健康的重要疾病之一，已造成严重的社会和经济负担，且呈现出持续增长的态势。结直肠癌是一种在基因和环境因素交互作用下逐渐发生发展的复杂疾病，探索结直肠癌的病因和危险因素，了解其发病机制，识别新的生物标志物，可为一级预防的实施提供证据支持。

一、遗传因素

（一）肿瘤家族史

结直肠癌家族史与结直肠癌发病风险增高有关。约有20%的结直肠癌患者存在家族史，然而只有5%～10%的结直肠癌患者是可遗传的基因突变所致，即这些基因通过卵子或精子传递使得所有胚胎细胞都含有突变基因，故称为胚系突变。一项纳入63项研究共928万人的荟萃分析提示，一级亲属患结直肠癌的人群，其发病风险是普通人群的1.76倍。此外，Roos等对42项病例对照研究和20项队列研究进行荟萃分析，发现家族史对结直肠癌发病风险的效应亦会受到患病亲属人数及患病亲属诊断年龄的影响。若存在一个一级亲属患结直肠癌，则其发生结直肠癌的风险为普通人群的1.37倍（队列研究）或1.92倍（病例对照研究）；若存在两个或两个以上一级亲属患结直肠癌，则其发生结直肠癌的风险为普通人群的2.40倍（队列研究）或2.81倍（病例对照研究）；同时，若一级亲属诊断为结直肠癌的年龄低于50岁，则其发生结直肠癌的风险是普通人群的3.26倍（队列研究）或3.57倍（病例对照研究）。我国的一项队列研究共纳入73 358名女性，平均随访时间达7年，结果表明一级亲属患结直肠癌的女性发生结直肠癌的风险是普通人群的2.07倍。

（二）遗传性结直肠癌

遗传性结直肠癌综合征是指一系列可引起遗传性结直肠癌的疾病，携带相应胚系突变的人群患结直肠癌的风险显著高于普通人群。遗传性结直肠癌主要分为两类，第一类为非息肉病性结直肠癌，包括林奇综合征（Lynch syndrome，LS）和家族性结直肠癌X型林奇样综合征；第二类是息肉病性结直肠癌综合征，包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）、MUTYH-相关性息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、遗传性色素沉着胃肠息肉病综合征、幼年性息肉病综合征和结直肠锯齿状息肉病等。

LS是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，由错配修复基因（mismatch repair，MMR）种系突变引起，可引起结直肠及其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿路、脑和皮肤等）肿瘤，其风险高于正常人群。LS占所有结直肠癌患者的2%～4%，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。目前已证实的相关致病基因为MMR家族中的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，此外，EPCAM基因缺失导致MSH2启动子高度甲基化并引起MSH2沉默也可引起林奇综合征。一项纳入3 119例林奇综合征患者的队列研究提示，MMR分别为MLH1、MSH2、MSH6的林奇综合征患者在75岁时发生结直肠癌的累积风险分别为46%、43%和15%。

家族性腺瘤性息肉病是一种遗传性常染色体显性且外显率极高的遗传综合征，由APC基因胚系突变造成，约占所有结直肠癌的1%，包括经典型家族性腺瘤性息肉病和衰减型家族性腺瘤性息肉病。典型家族性腺瘤性息肉病通常在十几岁至三十几岁时结直肠遍布数百上千枚腺瘤，如果不及时治疗，几乎都会在腺瘤性息肉出现后10年发展为结直肠癌，大部分患者在50岁前发展为结直肠癌。衰减型家族性腺瘤性息肉病较典型家族性腺瘤性息肉病恶性程度低，结直肠腺瘤性息肉通常为10～100枚，衰减型家族性腺瘤性息肉病息肉通常位于近端结肠，直肠较少，会被误诊为散发性腺瘤；息肉出现年龄较晚，平均为44岁；出现息肉后10～15年可发展为结直肠癌，平均诊断年龄为56岁。

目前尚缺乏用于预防家族性腺瘤性息肉病的药物。家族性腺瘤性息肉病的预防性筛查及切除手术方面，如果发现APC基因突变，推荐典型家族性腺瘤性息肉病在10～15岁开始，轻症型家族性腺瘤性息肉病从18岁开始，每年进行肠镜检查，一旦发生息肉，建议外科干预或肠镜下息肉摘除。由于家族性腺瘤性息肉病患者癌症的发生风险在前30年里迅速升高，常常需要行预防性全结直肠切除，然而结直肠切除的时间取决于个体或家系其他患者腺瘤的数量大小、是否癌变和患者意愿等。无论典型还是轻症型家族性腺瘤性息肉病，处于儿童和青少年且腺瘤数量较少的患者，在适当的外科评估及咨询的前提下，可以暂缓手术，同时行息肉切除，每年行结肠镜检查，直到达到适当的心理年龄再接受结直肠切除术。同样，对大于21岁且瘤荷较小的轻症型家族性腺瘤性息肉病，也可以先考虑肠镜下息肉摘除和肠镜随访。对于遗传性结直肠癌患者的血缘亲属，可行相关遗传风险评估和遗传咨询，考虑对有风险的亲属进行相关基因检测，若为致病胚系突变携带者，需定期监测随访。对于携带明确致病胚系突变的患者及携带者，准备生育时可行妊娠早期筛查，降低后代携带致病胚系突变比例，达到精准预防遗传性结直肠癌。

二、饮食因素

（一）红肉及加工肉类

红肉和加工肉类摄入与结直肠癌发病风险增高有关。一项纳入38项研究的荟萃分析提示，红肉摄入量增加可以使结直肠癌、结肠癌和直肠癌的发生风险升高10%、17%和22%；另一项基于29项研究的荟萃分析提示，对于加工肉类而言，与低摄入量者相比，高摄入量者结直肠癌、结肠癌和直肠癌的发生风险增加13%、19%和21%。红肉和加工肉类摄入与结直肠癌发病存在剂量反应关系。世界癌症研究基金会（World Cancer Research Fund，WCRF）和美国癌症研究所（American Institute for Cancer Research，AICR）于2018年发布了第3版《饮食、营养、身体活动与癌症预防全球报告》（简称“《2018年WCRF/AICR报告》”），报告提出加工肉类和红肉每日摄入量每增加100g，结直肠癌发病风险增加12%；其中，加工肉类每日摄入量每增加50g，红肉每日摄入量每增加100g，结直肠癌发病风险分别增加16%和12%。不同类型的红肉与结直肠癌发生风险的关联存在差异。Carr等对不同类型的红肉摄入与结直肠癌的发病风险进行荟萃分析发现，摄入较多的牛肉（RR=1.11，95%置信区间1.01～1.22）和羊肉（RR=1.24，95%置信区间1.08～1.44）会增加结直肠癌发病风险，但未发现猪肉摄入与结直肠癌发病风险的相关性有统计学意义。来自东亚人群的证据亦支持红肉和加工肉类摄入是结直肠癌的危险因素。一项荟萃分析纳入了日本的6项队列研究和13项病例对照研究，研究结果表明，与摄入量最低组相比，加工肉类摄入量最高组的RR为1.17（95%置信区间1.02～1.35），红肉摄入量最高组的RR为1.16（95%置信区间1.00～1.34）。

然而，日常生活中限制红肉摄入对结直肠癌的预防效果可能有限，Han等对加工肉类和红肉摄入与结直肠癌的发病风险进行荟萃分析发现，加工肉类摄入量每周减少3份（每份50g）可以降低7%的结直肠癌发病风险（RR=0.93，95%置信区间0.89～0.95），但红肉摄入量每周减少3份（每份120g）并未降低结直肠癌发病风险。

红肉和加工肉类主要通过致癌化合物的产生影响结直肠癌发生，如红肉中的血红素铁、加工肉类中的外源性N-亚硝基化合物、由肉类脂肪代谢所产生的游离脂肪酸和次级胆汁酸，以及肉类在高温烹饪时形成的杂环胺和多环芳烃等。

（二）膳食纤维和全谷物

膳食纤维是日常饮食中的重要组成部分，根据其在水中的溶解性，可分为可溶性或不溶性膳食纤维，膳食纤维对结直肠癌的发生发展具有保护作用。

《2018年WCRF/AICR报告》基于既往研究进行荟萃分析，结果提示每日膳食纤维摄入量每增加10g，结直肠癌发病风险降低9%。我国的一项病例对照研究纳入了1 944例结直肠癌患者和2 027例对照，亦发现膳食纤维与结直肠癌发生风险降低有显著关联。

全谷物是谷物纤维的主要来源，与结直肠癌发病率和死亡率呈负相关。全谷物摄入量每增加90g，结直肠癌发病风险降低17%。另有对10项研究进行剂量反应关系荟萃分析发现，全谷物每日摄入量每增加30g，结直肠癌发病风险降低5%。在一项前瞻性观察研究的荟萃分析中，谷物纤维与结直肠癌的风险呈负相关，谷物纤维摄入量每天增加10g，结直肠癌发生风险降低10%，但水果、蔬菜和豆类纤维与结直肠癌风险无显著关联。在腺瘤结果中观察到同样的模式。

对于Ⅰ～Ⅲ期的结直肠癌患者，每日谷物纤维摄入量每增加5g，结直肠癌死亡风险下降33%。然而，在一项随机对照试验中，每天补充麦麸纤维（干预组和对照组补充剂量：13.5g和2g），持续补充3年，结果提示补充高剂量麦麸纤维对于预防结直肠腺瘤复发没有任何益处，提示膳食纤维的保护作用仍存在一定不确定性，人群层面干预需谨慎。

不溶性膳食纤维主要通过减少排泄时间和增加粪便的体积，减少结直肠上皮对腔内致癌物的暴露。膳食纤维与肠道菌群的相互作用也影响结直肠癌的发生，可溶性纤维到达结肠未被消化很容易被厌氧肠道菌群发酵成短链脂肪酸（主要是乙酸、丙酸和丁酸）；体外对人肠细胞系的研究表明，丁酸能促进正常结肠细胞的存活和肿瘤结肠细胞的凋亡，并下调促炎通路。具核梭形杆菌通过促进免疫抑制肿瘤微环境来促进结直肠癌的发生，富含纤维和全谷物的饮食与具核梭形杆菌阳性结直肠癌风险降低有关。

（三）乳制品的摄入

现有研究证据表明乳制品摄入量较低与结直肠癌发病风险升高有关。《2018年WCRF/AICR报告》中对10项研究进行剂量反应关系的荟萃分析发现，乳制品每日摄入量每增加400g，结直肠癌发病风险降低13%（RR=0.87，95%置信区间0.83～0.90）。另一项剂量反应关系的荟萃分析亦得到了类似的结论。2019年的一项荟萃分析纳入19项研究，分析了发酵乳制品摄入对结直肠癌风险的影响，发现与低摄入组相比，高摄入组的结直肠癌发病风险比值比（odds ratio，OR）降低12%（OR=0.88，95%置信区间0.84～0.93）。来自中国人群的证据亦支持乳制品摄入是结直肠癌发病的保护性因素。我国的一项病例对照研究纳入2 380例结直肠癌患者和2 389例对照，发现乳制品摄入与结直肠癌发病风险成负相关（OR=0.32，95%置信区间0.27～0.39）。

三、生活习惯因素

（一）吸烟

有证据提示吸烟可以导致结直肠癌，自19世纪60年代起，全球范围内大量研究探索了吸烟与结直肠癌之间的关系，结果表明吸烟可增加结直肠癌的发病风险。Botteri等对在欧洲、北美洲和亚洲开展的33项队列研究和73项病例对照研究进行荟萃分析，发现吸烟者患结直肠癌的风险是不吸烟者的1.18倍（RR=1.18，95%置信区间1.11～1.25）。该研究还发现，直肠癌与吸烟的关联性（RR=1.25，95%置信区间1.14～1.38）强于结肠癌（RR=1.12，95%置信区间1.04～1.21）。Tsoi等对在美洲、欧洲及亚洲人群中开展的28项队列研究进行荟萃分析，结果显示吸烟与结直肠癌发病密切相关，吸烟者发生结直肠癌的风险是不吸烟者的1.20倍（RR=1.20，95%置信区间1.10～1.30），发生直肠癌（RR=1.36，95%置信区间1.15～1.61）风险高于结肠癌（RR=1.11，95%置信区间1.02～1.21），且男性吸烟者患结直肠癌的风险更高（RR=1.38，95%置信区间1.22～1.56）。另外两项荟萃分析结果也表明，吸烟者患结直肠癌的风险高于不吸烟者。Gram等对68 160名30～69岁挪威女性开展的队列研究显示，有吸烟史者患结直肠癌的风险为不吸烟者的1.2倍（RR=1.2，95%置信区间1.0～1.5）。Pirie等对约120万例英国女性开展的队列研究（平均随访12.0年±2.0年）显示，现在吸烟者结直肠癌死亡风险为不吸烟者的1.25倍（RR=1.25，95%置信区间1.14～1.37）。在中国人群中开展的相关研究结果也表明，吸烟是结直肠癌发病的危险因素之一。Zhang等于2002—2013年在上海男性人群中开展的前瞻性队列研究，发现不吸烟者患结直肠癌的风险是吸烟者的83%（HR=0.83，95%置信区间0.70～0.98）。

吸烟者的吸烟量越大、吸烟年限越长，结直肠癌的发病风险越高。Botteri等开展的荟萃分析结果表明，结直肠癌的发病风险与吸烟量存在剂量反应关系。吸烟量每增加10支/d，结直肠癌的发病风险增加7.8%（95%置信区间5.7%～10.0%）；吸烟量每增加10包/年，结直肠癌的发病风险增加4.4%（95%置信区间1.7%～7.2%）。Stü rmer等在22 071名美国男性医师中开展的前瞻性队列研究（随访超过12年）表明，调整年龄、BMI、饮酒、剧烈运动、维生素摄入、阿司匹林和β胡萝卜素治疗及蔬菜摄入因素后，结直肠癌的发病风险随着吸烟量的增加而升高，吸烟指数为0～10包/年、11～20包/年、21～40包/年和>40包/年的吸烟者患结直肠癌的风险分别为不吸烟者的1.51倍（95%置信区间1.05～2.18）、1.56倍（95%置信区间1.12～2.16）、1.21倍（95%置信区间0.86～1.72）和1.68倍（95%置信区间1.20～2.35）（P=0.009）。

吸烟诱导结直肠癌发生的机制尚不明确，有研究者认为香烟烟雾中含有一种混合物，可以轻易地通过循环系统到达结直肠黏膜或直接摄入并引起遗传和表观遗传异常，主要与高MSI、高CIMP及BRAF突变有关。近端结肠癌富含高MSI、高CIMP及BRAF突变，因此吸烟与不同部位结肠癌发病风险的关联强度结果不尽相同。有研究提示吸烟对直肠癌发病风险的影响可能强于对结肠癌的影响。

（二）大量饮酒

大量饮酒可能是结直肠癌的危险因素，但在中国人群中，饮酒与结直肠癌发病风险的相关性尚存争议。McNabb等综合分析了来自5项病例对照研究和11项巢式病例对照研究的数据，发现与偶尔饮酒或不饮酒相比，少量饮酒（<28g/d）不会增加结直肠癌风险，大量饮酒（>36g/d）者的结直肠癌发病风险OR为1.25（95%置信区间1.11～1.40）。另有一项纳入了16项队列研究的荟萃分析得到了类似的结论。此外，《2018年WCRF/AICR报告》纳入了10项研究，报告了乙醇摄入量与结直肠癌发病风险的剂量反应关系，即日饮酒量每增加10g，结直肠癌发病风险增加7%，进一步证实了上述观点。然而在中国人群中，饮酒与结直肠癌发病风险的相关性尚存争议。我国的一项队列研究共纳入59 503名男性，中位随访时间为9年，发现与每周饮酒超过14杯的人群相比，每周饮酒量不高于14杯的人群的结直肠癌发病风险降低25%。另有一项在我国开展的病例对照研究（纳入310例结直肠癌患者和620名健康对照），发现较之从不饮酒者，每周饮酒超过21杯的结直肠癌发病风险增加1.18倍（OR=2.18，95%置信区间1.16～3.66）。然而，Chen等开展的队列研究对64 100人进行了10年随访，未发现每日饮酒者与从不饮酒者的结直肠癌发病风险有所差异。一项荟萃分析纳入了我国10项病例对照研究，亦未发现饮酒对结直肠癌发病风险的影响。

摄入的酒精通过体循环到达结肠细胞，并可能扩散到腔内。腔内乙醇被微生物乙醇脱氢酶代谢成乙醛，引起黏膜损伤和再生细胞增殖。由于结肠黏膜乙醛脱氢酶活性低，有毒的乙醛也会进入肠上皮细胞并积聚。细胞内的乙醛可能通过引起DNA损伤和破坏细胞内的叶酸（DNA合成和甲基化所必需的）来促进结直肠癌的发生。

（三）久坐和体力活动

久坐和低体力活动增加了结直肠癌的发病风险。Moore等综合分析了12个欧美人群队列的数据，共纳入144万人，发现与休闲时间体力活动水平处在后10%的人群相比，前10%人群的结肠癌发病风险降低了16%（HR=0.84，95%置信区间0.77～0.91），直肠癌发病HR为0.87（95%置信区间0.80～0.95）。《2018年WCRF/AICR报告》分别纳入6项、12项、9项研究对体力活动与结直肠癌、结肠癌、直肠癌的关系进行荟萃分析，同样发现与总体力活动水平较低组相比，较高体力活动组人群发生结直肠癌（RR=0.81，95%置信区间0.69～0.95）和结肠癌（RR=0.80，95%置信区间0.72～0.88）风险降低，却未发现直肠癌发病风险存在显著差异。我国一项前瞻性队列研究纳入了59 503名男性，发现与其他人群相比，每周进行中高强度体力活动不低于150分钟的人群的结直肠癌发病风险有所降低但差异无统计学意义。一项纳入61 321例新加坡华人的队列研究发现，与不进行高强度体力活动人群相比，每周进行大于半小时高强度体力活动可降低15%结直肠癌发病风险（HR=0.85，95%置信区间0.74～0.99），而每周进行不小于半小时中等强度体力活动的人群未见获益。

久坐主要通过改变肠道排空和骨骼肌运动影响结直肠癌的发病；久坐或缺少运动的人群肠道会趋于静止、蠕动减少，不利于粪便的形成和排出，从而增加了粪便中有毒物质和肠道黏膜的相互作用时间，从而增加了肠癌的风险；此外，久坐伴随骨骼肌运动减少，进而引发胰岛素抵抗、促进结直肠癌变。研究表明，每天增加2小时看电视的时间，可使结直肠癌的发生风险上升7%左右。高体力活动是结直肠癌的保护性因素，主要通过影响肠道运动、免疫系统、炎症及代谢性激素的分泌降低结直肠癌的发生风险。

四、肠道疾病史

（一）炎性肠病

炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，与结直肠癌发病风险增高有关。Lutgens等开展的一项荟萃分析纳入9项研究，结果表明IBD患者的结直肠癌发病风险是一般人群的1.7倍（95%置信区间1.2～2.2）。

溃疡性结肠炎是一种病因尚不清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于结直肠黏膜及黏膜下层，多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠，病程漫长，常反复发作。本病见于任何年龄，但20～30岁最多见。Jess等开展的一项荟萃分析纳入了8项研究，对溃疡性结肠炎患者随访14年，结果提示溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的风险是普通人群的2.4倍（95%置信区间2.1～2.7）。Bopanna等开展的一项荟萃分析，纳入了44项研究，含31 287例亚洲地区溃疡性结肠炎的患者，结果表明溃疡性结肠炎患者中结直肠癌的患病率高达0.85%（95%置信区间0.65%～1.04%），诊断为溃疡性结肠炎，发生结直肠癌的10年、20年和30年累积发生率分别为0.02%（95%置信区间0～0.04%）、4.81%（95%置信区间3.26%～6.36%）和13.91%（95%置信区间7.09%～20.72%）。

克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但多发于末端回肠和右半结肠。临床表现为腹痛、腹泻、肠梗阻，伴有发热、营养障碍等肠外表现。病程漫长，反复发作，不易根治。一项丹麦的研究提示，与普通人相比，克罗恩病患者结直肠癌的发生和死亡风险增加了74%（HR=1.74，95%置信区间1.54～1.96）和40%（HR=1.40，95%置信区间1.27～1.53）。

以溃疡性结肠炎和克罗恩病为主的IBD发生结直肠癌的机制主要为慢性炎症。癌变过程从无异常增生发展到不确定异常增生、低级别异常增生、高级别异常增生，最后发展到结直肠癌。与其他途径离散性异常增生前体病变（传统腺瘤或锯齿状腺瘤）不同，慢性炎症背景下产生的异常增生常出现在扁平黏膜上，呈多灶性，导致病变检测存在一定难度。因此，对于IBD患者的不典型增生监测，染色内镜检查（染料喷涂期间内镜检查）或高清晰度内镜检查优于传统的白光结肠镜检查。分子事件发生的时间和频率也是不同的。与腺瘤-癌序列相反，APC和TP53基因突变分别发生在结直肠癌发生的早期和晚期，在炎症中研究发现，TP53突变代表早期事件，APC突变在癌变过程中发生的频率较低且较晚。

（二）腺瘤或息肉疾病史

70%～90%的结直肠癌是通过腺瘤—癌途径发展的，通过切除腺瘤可降低结直肠癌的发生风险，但腺瘤切除者后续发生结直肠癌的风险仍可能高于一般人群或无腺瘤人群。基于嘉善和海宁的结直肠癌筛查人群进行长时间随访，分析中国人群腺瘤患者术后结直肠癌的长期发病风险，发现高危腺瘤患者（至少1个进展期腺瘤或≥3个非进展期腺瘤）发生结直肠癌的风险是无腺瘤者的3.95倍，但有1～2个非进展期腺瘤患者的风险无显著增加。

五、代谢相关疾病史

（一）肥胖

肥胖者的结直肠癌发病风险增高，肥胖主要通过改变促炎的脂肪因子和瘦素（胰岛素增敏激素）的分泌以及免疫细胞浸润从而影响结直肠癌的进展。根据《2018年WCRF/AICR报告》，BMI每增加5kg/m2，结直肠癌发病风险增加5%（RR=1.05，95%置信区间1.03～1.07），并且结肠癌（RR=1.07，95%置信区间1.05～1.09）较直肠癌（RR=1.02，95%置信区间1.01～1.04）的发病风险升高更多；腰围每增加10cm，结直肠癌发病风险增加2%（RR=1.02，95%置信区间1.01～1.03）。来自中国慢性病前瞻性研究的50万中国人群数据表明，腰围每增加1个标准差，结直肠癌发病风险增加16%（HR=1.16，95%置信区间1.11～1.22）。

（二）糖尿病

糖尿病患者的结直肠癌发病风险增高。Yuhara等的荟萃分析发现，糖尿病患者的结肠癌和直肠癌发病风险分别是健康人群的1.38倍（RR=1.38，95%置信区间1.26～1.51）和1.20倍（RR=1.20，95%置信区间1.09～1.31）。此外，对16项队列研究的荟萃分析发现，糖尿病前期亦会增加结直肠癌发病风险（RR=1.15，95%置信区间1.06～1.23）。Chen等综合分析了来自东亚和南亚地区的19个队列的个体数据，发现糖尿病患者结直肠癌发病风险增加41%（HR=1.41，95%置信区间1.26～1.57）。中国慢性病前瞻性研究纳入50万人群进行随访，虽未发现自报糖尿病史与结直肠癌发病的相关性，但发现经现场体检查出的糖尿病人群结直肠癌发病风险较一般人群增加了44%（HR=1.44，95%置信区间1.18～1.77）。

（三）代谢综合征

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一组代谢危险因素，包括腹部肥胖、高血压、高血糖和血脂异常（主要是甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低），其病理基础主要为胰岛素抵抗，主要表现为血糖异常、血脂异常、血压异常及向心性肥胖。MS的发生与结直肠癌发生风险升高有关。一项纳入了30项研究的系统综述和荟萃分析提示，MS与结直肠癌发病风险升高有关，男性和女性人群中的关联强度分别为1.28（95%置信区间1.16～1.39）和1.21（95%置信区间1.13～1.30）；但MS仅可使男性发生结直肠癌的死亡风险增加（RR=1.24，95%置信区间1.18～1.31），女性未见显著关联。

基于10万中国男性人群的队列研究提示，与没有MS的人群相比，具备1个、2个和3个MS症状的人群发生结直肠癌的风险分别为1.53（95%置信区间1.01～2.32）、1.42（95%置信区间0.94～2.14）和1.70（95%置信区间1.12～2.56）。MS与早发性结直肠癌之间的关联强度有所降低，研究表明，与无MS的个体相比，具有1个、2个、3个、4个和5个MS症状的人群发生早发性结直肠癌的风险均显著升高，危险度分别为1.07（95%置信区间1.01～1.13）、1.13（95%置信区间1.06～1.21）、1.25（95%置信区间1.16～1.35）、1.27（95%置信区间1.15～1.41）和1.50（95%置信区间1.26～1.79）（P<0.000 1）。细化MS的不同症状来看，高血糖是结直肠癌发病和死亡的共同危险因素。血糖异常（空腹或餐后高葡萄糖，或已报道的糖尿病）可能通过促进上皮-间充质转换现象和促进癌细胞增殖作为致癌物质。肿瘤细胞摄取高葡萄糖与癌症分级、更大转移潜力和癌症化疗耐药性相关。

（四）非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指存在影像学或组织学的肝脏脂肪变性的证据，但不存在导致肝脂肪积累的其他原因，如大量饮酒、丙型肝炎、药物使用或遗传性疾病。NAFLD与结直肠癌的发生风险升高有关。基于11项观察性研究的系统综述和荟萃分析提示（n=91 124），与没有NAFLD的人群相比，NAFLD患者发生结直肠腺瘤（HR=1.42，95%置信区间1.18～1.72）和结直肠癌（HR=3.08，95%置信区间1.02～9.03）的风险显著升高。最新的一项系统综述纳入了10项研究，提示NAFLD的患者发生结直肠癌的风险比一般人群要高40%（HR=1.40，95%置信区间1.20～1.63）。基于中国北方男性人群的队列研究也提示，NAFLD可提高结直肠癌的发生风险（HR=1.96，95%置信区间1.17～3.27）。近年来，结合脂肪肝患者的代谢因素，专家学者提出了代谢性脂肪肝的概念，即NAFLD同时满足以下三项条件：①超重/肥胖；② 2型糖尿病；③代谢功能障碍。基于英国生物银行35.3万人群的分析提示，与非代谢性脂肪肝的人群相比，代谢性脂肪肝与结直肠癌及肛门癌的发生风险升高有关（HR=1.14，95%置信区间1.06～1.23），且关联强度在男性中更高。

肥胖、2型糖尿病、MS和NAFLD几种常见代谢相关疾病往往同时存在，互为因果，共享多种代谢通路，主要通过影响机体糖脂代谢、激素和炎症因子分泌共同促进结直肠癌的发生发展。胰岛素抵抗的存在，可导致活性氧过量产生，并导致DNA损伤和突变。此外，在胰岛素抵抗患者中，大量的炎症细胞可能会促进全身炎症。肥胖相关的脂肪组织调节失调会改变细胞因子和脂肪源性肽激素浓度（如脂联素和瘦素），扰乱胰岛素/IGF轴，与全身和结直肠癌细胞代谢重编程、生存和增殖有关。高胰岛素血症和高瘦素血症，以及循环中过量的葡萄糖和脂质克服了肿瘤发展的巨大障碍。营养可得性的增加有利于代谢重编程，改变信号，通过增加活性氧和共代谢产物产生突变和表观遗传修饰。此外，对于NAFLD以及伴随肝脏脂质堆积的代谢功能障碍者而言，胆汁酸的合成变化，导致胆汁酸池的构成出现差异并产生多种促炎性细胞因子，其中促氧化剂和纤维原性分子可能促进结直肠肿瘤和其他肝外疾病的发展。

六、感染性因素

（一）肠道菌群

肠道微生态是人体一个庞大而复杂的微生物群落，主要由肠道中的微生物组成，包括细菌、病毒、真菌、原生动物和古细菌，其中细菌最为丰富且目前研究最广。肠道微生态与结直肠癌的发生发展存在较为复杂的关联，肠道菌群紊乱可导致黏膜炎症，肠道屏障功能受损，致病菌黏附、入侵、释放毒素，引起细胞基因层面改变等，从而促进结直肠癌的发生发展。

Dove等发现无菌APCMin/+小鼠中段小肠肿瘤数量较普通环境下APCMin/+小鼠明显减少，该研究较早确立了肠道微生态与结直肠癌发生发展间的关联性。2012年，Kostic等首次通过免疫荧光原位杂交技术发现具核梭形杆菌在结直肠癌原发灶及转移灶中富集。通过APCMin/+老鼠模型，他们还发现具核梭形杆菌通过招募肿瘤浸润髓系细胞改变肿瘤微环境进而促进肿瘤生长浸润。同时，Rubinstein等发现具核梭形杆菌可以黏附、入侵肠上皮细胞，通过释放FadA黏附素与E-钙黏着蛋白结合，激活β联蛋白通路，促进炎症及肿瘤反应。

近些年来，除具核梭形杆菌外，其他某些特定菌，如产colibactin毒素的大肠埃希菌、脆弱拟杆菌、普罗维登斯菌、微小微单胞菌及厌氧消化链球菌等，也被证实具有促进结直肠癌发生发展的能力。Tsoi等报道发现与健康志愿者相比，厌氧消化链球菌在结直肠癌患者粪便和肠黏膜组织中均显著富集，且动物实验证明在氧化偶氮甲烷诱导的结直肠癌小鼠模型中，厌氧消化链球菌灌胃小鼠的肿瘤数量和体积均较对照组显著增多增大，后续机制学实验结果提示厌氧消化链球菌可与TLR2和TLR4相互作用，增加氧化应激水平，从而增加胆固醇合成，促进结肠癌细胞增殖。肠产毒性脆弱拟杆菌是另一种被证明可促进结直肠癌发生发展的致病菌，研究发现它主要通过产生脆弱毒素激活Wnt/β联蛋白信号通路和NF-κB引起细胞过度增殖并诱发炎症，进而促进结直肠癌的发生发展。肠道细菌不仅可以直接黏附作用于肠道上皮细胞，其产生的代谢产物也可对结直肠癌产生重要影响。短链脂肪酸是肠道细菌发酵膳食纤维的产物，包括丁酸盐、丙酸盐、醋酸盐等，其中有关丁酸盐的研究最为广泛。有研究表明丁酸盐可以为肠道上皮细胞供能，对维持肠道菌群稳态和肠上皮完整性具有重要的意义。丁酸盐还能抑制细胞增殖，促进细胞分化、凋亡，减少肿瘤细胞浸润。此外，次级胆汁酸也是肠道菌群的重要代谢产物之一，对肠道上皮细胞也有重要的影响。有研究报道给予APCMin/+小鼠脱氧胆酸灌胃后出现肠道上皮屏障功能受损，产生低级别炎症以及肿瘤进展等一系列现象，机制方面研究发现脱氧胆酸可以在肿瘤微环境中招募M2型巨噬细胞，激活Wnt/β联蛋白信号通路，从而促进肿瘤发展。

（二）慢性病毒性肝炎

慢性病毒性肝炎与结直肠癌发生风险升高有关。一项纳入12项研究的系统综述和荟萃分析提示，慢性病毒性肝炎与结直肠腺瘤（OR=1.53，95%置信区间1.16～2.02）和结直肠癌（OR=1.32，95%置信区间1.08～1.61）的发生风险升高存在显著关联。其中，乙型肝炎（OR=1.18，95%置信区间1.09～1.27）与结直肠癌高风险均存在显著关联，而丙型肝炎与结直肠腺瘤（OR=1.48，95%置信区间1.22～1.79）和结直肠癌（OR=1.88，95%置信区间1.78～1.97）发生均存在显著关联。此外，基于中国人群的队列研究提示，乙型肝炎可使结直肠癌发生风险升高75%（HR=1.75，95%置信区间1.15～2.96）。慢性病毒性肝炎和结直肠癌发生风险相关的生理机制研究较为少见，目前研究认为乙型肝炎病毒诱导肝外癌症发生的机制与乙型肝炎病毒诱导肝癌的机制相似，可能包括直接机制和间接机制。①直接机制：乙型肝炎病毒DNA整合到宿主基因组中，改变宿主基因的表达和信号通路；②间接机制：乙型肝炎病毒慢性感染可促进持续的炎症、缺氧、血管生成和氧化应激的发生，进而参与到癌症发生的过程。

七、其他因素

（一）精神因素

精神、压力等因素与结直肠癌发生相关的研究较为少见，二者之间关系尚不明确。基于欧洲11.6万人群的系统综述和荟萃分析提示，基线调查时，研究对象自我评价的压力与结直肠癌的发生无显著关联（HR=1.16，95%置信区间0.90～1.48）。基于美国护士队列和男性职业人群队列中的结直肠癌患者进行前瞻性随访，结果提示焦虑和抑郁程度与结直肠癌死亡风险存在正向关联，每增加一个标准差的焦虑或抑郁评分，结直肠癌的死亡风险增加16%。基于日本人群的队列研究分析提示，与轻度压力相比，高度压力或严重压力与直肠癌的发生风险增加有关，男性和女性HR分别为1.75（95%置信区间1.14～2.69）和1.83（95%置信区间1.01～3.31），然而压力水平与结肠癌的发生风险无显著性关联，男性和女性HR分别为1.05（95%置信区间0.78～1.40）和0.94（95%置信区间0.71～1.26）。

（二）抗生素使用

抗生素与结直肠癌的发生存在一定关联，但与结直肠癌发生的关联强度存在一定争议。一项纳入5项巢氏病例对照研究的系统综述和荟萃分析提示，抗生素使用与结直肠癌整体的发生无显著关联（OR=1.18，95%置信区间0.97～1.39），但与结肠癌（OR=1.16，95%置信区间1.10～1.22）发生风险升高、直肠癌（OR=0.86，95%置信区间0.80～0.93）发生风险降低存在显著关联；该研究纳入了截至发表日期之前的所有巢氏病例对照，提供的证据级别较高。另一项纳入10项研究的荟萃分析结果提示，抗生素使用与整体结直肠癌发生存在显著关联（OR=1.17，95%置信区间1.05～1.30），但分部位结果提示，抗生素使用与结肠癌（OR=1.06，95%置信区间0.89～1.26）和直肠癌（OR=1.01，95%置信区间0.96～1.06）发生均无显著关联；该研究纳入了既往所有已发表的文献，纳入研究质量差异较大。未来仍亟须多中心大样本的前瞻性证据探索抗生素与结直肠癌发生之间的关联，以明确二者之间的关联强度。

此外，现有证据也提示抗生素使用量越大与结直肠癌发生风险之间的关联比值越大，使用次数≥5次和<5次者与结直肠癌发生的关联比值分别为1.64（95%置信区间1.09～2.19）和1.47（95%置信区间1.12～1.82），然而抗生素使用与结直肠癌的发生并未发现显著的剂量反应关系。就抗生素的适用范围而言，广谱抗生素使用与结直肠癌发生风险升高存在显著关联（OR=1.70，95%置信区间1.26～2.30），而窄谱抗生素使用与结直肠癌的发生无关（OR=1.11，95%置信区间0.93～1.32）；细化来看，盘尼西林可使结直肠癌发生风险升高18%（OR=1.18，95%置信区间1.08～1.29），而其他的抗生素，如喹诺酮（OR=1.29，95%置信区间0.92～1.66）、四环素（OR=0.97，95%置信区间0.92～1.01）、大环内酯物（OR=1.09，95%置信区间0.93～1.24）与结直肠癌的发生无显著关联。

抗生素使用影响结直肠癌发病风险的机制尚不完全清楚。抗生素使用后肠道菌群的改变可能导致宿主免疫稳态的长期失调，影响结直肠癌发病，由于结肠和直肠之间的肠道菌群组成存在很大差异，抗生素的使用与结肠癌和直肠癌发生风险的关系不同。然而，长期使用抗生素可缓解慢性炎症，对结直肠癌风险的降低有一定促进作用，这也是抗生素使用与结直肠癌的发生未见显著剂量反应关系的原因之一。

八、小结

未来的结直肠癌防控应将加强病因学探索，揭示发生、复发、转移机制，发现新的危险因素。同时，我国应全面开发危险因素监测及控制关键技术，建立以人群为基础的高精度肿瘤监测控制体系、高危人群识别体系和发病风险预测模型。