第三章　Barth综合征

【概述】

Barth综合征（Barth syndrome，BTHS）是一种由TAZ基因致病突变引发的线粒体肌病，是有机酸尿症的特殊类型，为X连锁隐性遗传，多在婴儿期起病，临床表现异质性高，易被漏诊及误诊，婴儿期死亡率较高，是男性胎儿死胎和流产的原因之一。美国发病率为1：400 000～1：30 000，英国发病率约为1：140 000，国内仅有少量个案报道。

【病因】

BTHS呈X连锁隐性遗传，致病基因是TAZ，位于X染色体Xq28，包含11个外显子，编码Tafazzin蛋白。Tafazzin蛋白是位于线粒体内外膜之间的磷脂-溶血磷脂转酰酶，在体内参与多种生化过程，正常情况下可以催化未成熟的心磷脂（cardiolipin，CL）和亚油酸结合重构为成熟的CL，主要为四亚油酰基心磷脂（tetralinoleoyl-cardiolipin，L4-CL）。TAZ基因突变或功能异常导致Tafazzin活性减弱，心磷脂重建障碍，L4-CL产生减少，中间型的单溶性心磷脂（monolysocardiolipin，MLCL）增加，L4-CL/MLCL比值降低，导致线粒体超微结构异常及线粒体电子传递链缺陷，从而引起心脏和其他器官损害。

【临床表现】

BTHS以骨骼肌病、心肌病、身材矮小、粒细胞减少症、不能耐受强运动及3-甲基戊烯二酸（3-methylglutaconic acid，3-MGCA）尿症等为主要临床表现，并存在心律失常和心源性猝死的风险。引起患儿死亡的主要原因是代谢性心肌病所致心力衰竭和中性粒细胞减少继发的严重感染。BTHS合并的心肌病变最为常见，生命早期即可发病，多在6月龄前发病，其可有不同的病理表型，通常以扩张型心肌病、左室心肌致密化不全和心内膜弹力纤维增生症的形式出现，少部分可表现为肥厚型心肌病，也可以同时合并心脏肥厚和扩张。因此，对于男性心肌病患儿，尤其是发病年龄较小且合并左室心肌致密化不全时，应注意BTHS的筛查。

【诊断】

1.临床诊断

BTHS临床表现多样，特异性较低，心肌病、中性粒细胞减少及尿液3-MGCA升高可对本病有提示，但不同患儿之间及同一患儿不同阶段变异性较大。部分患儿无中性粒细胞减少，通过此项进行诊断可能会延误病情。而3-MGCA指标特异性较低，在一些其他的先天性代谢病中也可出现升高，部分BTHS患儿3-MGCA水平也仅轻度升高甚至正常，故并不可靠。高效液相色谱-质谱法测量肌肉组织、皮肤成纤维细胞或外周血中的L4-CL/MLCL比值降低是诊断BTHS的有效方法之一，但目前仅在国外少数实验室获得应用。

2.基因诊断

TAZ基因检测存在致病性突变，目前发现的TAZ基因突变超过161种。

【治疗】

1.一般处理

预防感染，保证营养，加强家庭宣教，增强父母和患儿对抗疾病的信心，接受遗传学咨询。

2.对症处理

目前没有治愈BTHS的方法。积极治疗感染，对于中性粒细胞明显降低的患儿，必要时可予皮下注射粒细胞集落刺激因子进行治疗；对于合并心肌病症状的患儿，给予常规的药物治疗控制症状并尽量提高心功能；对于严重或难治性心力衰竭，必要时需要进行心脏移植。

病例3

1.病情简介

患儿，男，10岁3个月，以“反复中性粒细胞减少6年”为主要表现于2017年9月27日就诊。患儿6年前上呼吸道感染后发现中性粒细胞计数下降，之后持续观察，提示中性粒细胞间断下降，最低时至0.01×109/L，感染好转后可自行恢复正常值。平时体质差，易患上呼吸道感染，近2年体质较前好转。8月龄患川崎病；4～5年前曾患传染性单核细胞增多症。对螨虫、花粉过敏。曾有反复口腔溃疡病史。

2.体格检查

神志清，精神可，颈部可扪及4～5枚蚕豆大小肿大淋巴结，表面光滑，无触痛。心、肺、腹、脊柱四肢、神经系统查体未见明显异常。

3.辅助检查

心脏超声正常。24小时动态心电图正常。

4.遗传学监测

基因检测结果显示该患儿TAZ基因发生c.720delG（p.K241Sfs*26）半合子变异，经Sanger家系验证，患儿母亲未携带该变异位点，故该变异为新发变异，但不排除生殖细胞嵌合的可能。该变异未见文献及相关数据库报道。依据ACMG评级指南，该变异为致病性变异。

5.治疗经过

患儿完善检查后回家随诊，一般情况可，生长发育同正常同龄儿。

病例4

1.病情简介

患儿，男，1岁4个月，8个月前因“呼吸道感染”就诊，心脏超声提示心内膜增厚、回声增强，室间隔及左室壁运动搏幅普遍降低，左室明显扩大，左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）值为24%。当地医院考虑为心内膜弹力纤维增生症，静注人免疫球蛋白2g/（kg·次），共5次，予口服地高辛、泼尼松、卡托普利、螺内酯治疗8月，其间复查心脏超声无明显变化。患儿平素生长发育较同龄儿童落后，活动量下降，易患呼吸道感染，无类似家族史。

2.体格检查

体温36.6℃，呼吸38次/min，脉搏150次/min，血压84/52mmHg，体重6.5kg。神志清楚，精神欠佳，面色红润，无脱水貌，皮肤弹性可。全身浅表淋巴结无肿大。咽部稍充血，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音及少许湿啰音。心界向左扩大，心率150次/min，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，稍膨隆，无压痛，肝肋下3.0cm，脾肋下未及。肢体末梢欠暖，双足轻度水肿，毛细血管充盈时间约3秒。神经系统查体未见明显异常。

3.实验室检查

白细胞计数6.93×109/L、中性粒细胞计数0.9×109/L、中性粒细胞百分率12.7%、淋巴细胞百分率63.9%、红细胞计数5.02×1012/L、血红蛋白129.0g/L、血小板计数521×109/L。高敏肌钙蛋白T 22.8pg/ml，肌酸激酶（CK）66.1U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）44.1U/L；肝肾功能及血糖正常。尿液有机酸检测示3-MGCA、3-MGCA含量升高。血氨基酸含量未见明显异常。血氨178.00μmol/L，血浆乳酸测定9.70mmol/L。

4.辅助检查

（1）多次心电图提示：

左心室肥厚，ST-T改变。

（2）心脏彩超提示：

心内膜弹力纤维增生症。治疗后复查：心内膜增厚，回声增强；冠状动脉左主干内径增宽；室间隔及左室侧壁增厚，微量心包积液（图3-1）。

5.遗传学检测

基因检测发现患儿携带TAZ基因c.646+1G > A半合子变异，经Sanger验证，该变异遗传自母亲。c.646+1G > A变异未见文献报道；该变异位于经典的±1剪切位点区域，属于功能丧失型变异，该变异未在人类外显子组聚集联盟（exome aggregation consortium，ExAC）等正常人群数据库中检出。根据现有证据，依据ACMG指南，该变异定义为疑似致病性变异。患儿诊断为Barth综合征。

6.治疗经过

口服泼尼松2.5mg，2次/d；地高辛口服液0.6ml（0.03mg），每12小时1次；氢氯噻嗪6.25mg，2次/d；螺内酯5mg，2次/d；辅酶Q10，10mg，2次/d；卡托普利3.125mg，2次/d，逐渐加量至6.25mg，3次/d。患儿目前在随访中。

（李小青　周　扬　李　环　杨　颖）

参考文献

1.STEWARD CG, NEWBURY-ECOB RA, HASTINGS R, et al. Barth syndrome: an X-linked cause of fetal cardiomyopathy and stillbirth.Prenat Diagn, 2010, 30 (10): 970-976.

2.ZAPALA B, PLATEK T, WYBRANSKA I. A novel TAZ gene mutation and mosaicism in a Polish family with Barth syndrome. Ann Hum Genet,2015, 79 (3): 218-224.

3.BARTH PG, SCHOLTE HR, BERDEN JA, et al. An X-linked mitochondrial disease affecting cardiac muscle, skeletal muscle and neutrophil leucocytes. J Neurol Sci, 1983, 62 (1-3): 327-355.

4.SCHMIDT MR, BIRKEBAEK N, GONZALEZ I, et al. Barth syndrome without 3-methylglutaconic aciduria. Acta Paediatr, 2004, 93 (3):419-421.

5.HOUTKOOPER RH, RODENBURG RJ, THIELS C, et al. Cardiolipin and monolysocardiolipin analysis in fibroblasts, lymphocytes, and tissues using high-performance liquid chromatography-mass spectrometry as a diagnostic test for Barth syndrome. Anal Biochem, 2009, 387 (2):230-237.

6.SINGH HR, YANG Z, SIDDIQUI S, et al. A novel Alu-mediated Xq28 microdeletion ablates TAZ and partially deletes DNL1L in a patient with Barth syndrome. Am J Med Genet A, 2009, 149A (5): 1082-1085.

7.周扬，李小青，张李钰，等．Barth综合征1例．世界最新医学信息文摘，2018，28：207.