第二章　Alport综合征

【概述】

Alport综合征（Alport syndrome，AS）是一种以血尿、进行性肾衰竭、听力下降和眼部异常为特征的遗传性肾小球疾病，具有高度的家族遗传倾向。其发病率为1：5 000～1：10 000，男性多于女性，随着精准医疗及医学技术的发展，其检出率呈逐年上升趋势。本病预后较差，且目前无有效治愈手段，多进展至终末期肾病（end stage renal disease，ESRD），是慢性肾脏病和终末期肾病的重要病因之一。

【病因】

Alport综合征属于遗传性疾病，是由于编码基底膜Ⅳ型胶原α链（α3、α4、α5链）的基因COL4A3、COL4A4、COL4A5突变致肾小球基底膜蛋白异常。其遗传方式有三种：即X连锁型AS（X-linkageAlport syndrome，XLAS）、常染色体隐性遗传型AS（autosomal recessive inheritance Alport syndrome，ARAS）和常染色体显性遗传型AS（autosomal dominant inheritance Alport syndrome，ADAS）。XLAS是由编码α5链的COL4A5致病性变异引起的，而ADAS和ARAS是由COL4A3或COL4A4致病性变异引起。XLAS是AS中最常见的遗传方式，占AS的80%，ADAS和ARAS分别占AS的5%及15%。

【临床表现】

最常见的首发症状为血尿，可为镜下血尿或肉眼血尿，程度不一，可最早于出生时检出。蛋白尿通常在发病早期阴性或量微，但随年龄的增长而出现，并不断加剧，甚至发展为大量蛋白尿。疾病后期多出现高血压表现。XLAS患儿一般男性受累重，且肾功能进行性下降，一般于10～30岁进展至ESRD。AS的肾外表现包括感音神经性耳聋、眼部异常和弥漫性平滑肌瘤病，其中耳聋和眼畸形在AS中较为常见，检出率分别为73%和57%，弥漫性平滑肌瘤病极为罕见。

【诊断】

1.主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者具有以下任一条即可疑诊：

（1）Alport综合征家族史。

（2）无明显其他原因的血尿、肾衰竭家族史。

（3）耳聋、圆锥形晶状体或黄斑周围斑点状视网膜病变。

2.主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者符合以下任一条即可确诊：

（1）肾小球基底膜Ⅳ型胶原α3、α4、α5链免疫荧光染色异常或皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链免疫荧光染色异常。

（2）肾组织电镜示肾小球基底膜致密层撕裂分层。

（3）COIAA5基因具有一个致病性突变，或COLAA3或COL4A4基因发生复合杂合（或纯合）致病性突变。

【治疗】

1.药物治疗

2013年，国际AS专家组发表的诊疗建议将治疗药物分为一线和二线用药，其中一线治疗应用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI），这类药物包括依那普利、雷米普利等；二线治疗应用血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）和醛固酮受体拮抗剂，常用的ARB类药物包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等。由于ACEI类及ARB类药物有直立性低血压、高钾血症等不良反应，因此，临床上应慎重联合用药，且对接受治疗的AS患者需注意监测血钾及血清肌酐等指标。目前尚无药物可以治愈听力损失和眼部缺陷，可给予相应对症支持措施。

2.肾脏替代治疗

进展至ESRD的患儿应尽早予以肾脏替代治疗，包括腹膜透析、血液透析和肾移植。AS患儿有较好的移植效果，与其他疾病相比移植效果相似或更优，相关研究显示AS患儿肾移植后20年的存活率为70.2%，移植肾的存活率为46.8%。由于肾移植后部分患儿可出现抗肾小球基底膜肾炎，且多发生于移植后1年内，致使移植失败，故建议肾移植后密切监测血清抗肾小球基底膜抗体、尿常规及肾功能指标至少1年。

3.其他治疗方案

目前利用动物模型已经发现了许多潜在的用于AS治疗的新方法，如他汀类药物、基质金属蛋白酶、血管肽酶抑制剂、趋化因子受体1阻滞剂BX471等，随着医学发展，更多新药也有望被研发并最终应用于临床；此外，目前骨髓干细胞移植、植入前遗传学诊断等基因治疗方案已进入研究阶段。

病例2

1.病情简介

患儿，男，5岁，因“尿检异常6月余，咳嗽1周”入院。约6个月前患儿因“呼吸道感染”发现镜下血尿，尿常规示尿隐血（+++）。1月余前因发热查尿隐血（+），尿沉渣镜检示红细胞3～5个/HP，量少不分形，无水肿、高血压，无皮疹等不适。1周前因“支气管炎”于我院门诊就诊，复查尿隐血（++），尿沉渣镜检示红细胞满视野/HP，变形率95%；左肾静脉超声提示胡桃夹阳性，收住院治疗。

2.实验室检查

入院后查尿隐血（+++），尿蛋白（+），24小时尿蛋白定量18.70mg/24h，尿钙2.89mmol/L、肌酐3 330.00mol/L，红细胞沉降率22mm/h，尿蛋白五项正常。乙型肝炎、输血及结核系列均阴性。血常规、肝肾功、补体、体液免疫系列、双肾超声无明显异常。抗核抗体系列：抗核抗体（抗核抗体，ANA）（1：100）弱阳性核颗粒型、余阴性；抗中性粒细胞胞质抗体5项均阴性；外送西京医院抗核抗体：1：100、1：3 201：1 000及1：300均为阳性，余阴性。

3.辅助检查

（1）眼压及眼底检查无异常。

（2）肾活检病理：光镜下可见3条肾皮质，25个肾小球，系膜细胞和基质轻度增生；肾小管上皮细胞颗粒变性；肾间质及小动脉无明显病变。免疫荧光：肾小球2个，IgM+、C3++、IgG-、IgA-、C1Q+、FRA-。电镜下可见肾小球毛细血管基底膜弥漫性菲薄，小节段分层，基底膜厚度为148～211nm，未见电子致密物，上皮细胞足突节段融合。肾小管间质无特殊病变，符合薄基底膜肾小球病（图2-1）。

4.家族史

追问家族史，母亲有“血尿”病史8年，未查出病因，未规律治疗。

5.遗传学检测

全外显子组基因检测结果显示患儿COL4A5基因发生c.1405G > A（p.G469R）变异，经Sanger测序验证，该变异遗传自母亲，符合X连锁隐性遗传规律。该变异为文献数据库报道的和Alport综合征相关的致病性突变。依据ACMG指南，该变异为疑似致病性变异。结合患儿病史及基因检测结果诊断为Alport综合征。

6.治疗经过

患儿入院前曾口服“芦丁片、槐杞黄颗粒”治疗半月余，复查尿隐血（++），入院后给予对症治疗，出院后予卡托普利12.5mg/d及黄芪颗粒口服治疗，3个月后复查尿隐血（+++），蛋白（-）。

（包　瑛　吴颖妮　杨　颖）

参考文献

1.NOZU K, NAKANISHI K, ABE Y, et al. A review of clinical characteristics and genetic backgrounds in Alport syndrome. Clin Exp Nephrol,2019, 23 (2): 158-168.

2.ZHANG Y, DING J. Renal, auricular, and ocular outcomes of Alport syndrome and their current management. Pediatr Nephrol, 2018, 33 (8):1309-1316.

3.SAVIGE J, GREGORY M, GROSS O, et al. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2013, 24 (3): 364-375.

4.KELLY YP, PATIL A, WALLIS L, et al. Outcomes of kidney transplantation in Alport syndrome compared with other forms of renal disease. Ren Fail, 2017, 39 (1): 290-293.