第十一节　黄疸

黄疸（jaundice）是由于胆红素代谢障碍，血清胆红素含量增高，使皮肤、巩膜、黏膜等组织及某些体液被染成黄色的一种临床征象。正常血清总胆红素（STB）为 1.7～17.1µmol/L。当 17.1µmol/L＜ STB ＜ 34.2µmol/L 时，为隐性黄疸或亚临床黄疸；34.2～171µmol/L 为轻度黄疸，171～342µmol/L为中度黄疸， ＞ 342µmol/L 为重度黄疸。黄疸是肝功能不全的一种重要的病理变化，但并非所有的黄疸都是肝功能障碍引起的，例如红细胞破坏引起的溶血性黄疸、胆管阻塞引起的阻塞性黄疸。此外，新生儿存在生理性黄疸期。

【胆红素的正常代谢】

1.胆红素的来源

人体80%～85%的总胆红素是正常血液循环中衰老的红细胞经单核-巨噬细胞破坏，释放出血红蛋白，血红蛋白在组织蛋白酶的作用下形成珠蛋白和血红素，血红素经微粒体血红素氧化酶的作用，生成胆绿素，进一步被催化还原为胆红素。其余15%～20%的胆红素来自骨髓中无效造血的血红蛋白和含有亚铁血红素的非血红蛋白物质（如肌红蛋白、过氧化氢酶及细胞色素酶），称为“旁路胆红素”（shunt bilirubin）。

2.未结合胆红素的形成

从单核-巨噬细胞系统释放出来的游离胆红素是脂溶性的，非结合性（未与葡糖醛酸等结合）的，在血液中与白蛋白（少量与α₁-球蛋白）结合，以胆红素-蛋白复合体的形式存在和运输。由于其结合稳定，几乎不溶于水，不能自由透过各种生物膜，故不能从肾小球滤过。胆红素定性试验呈间接阳性反应，故称这种胆红素为未结合胆红素，也称间接胆红素。该胆红素对中枢神经系统有特殊亲和力，能透过血脑屏障而引起核黄疸。

3.结合胆红素的形成

肝细胞对胆红素的处理，包括摄取、结合、分泌三个过程。以白蛋白为载体的非结合胆红素随血流进入肝脏，与白蛋白分离后迅速被肝细胞摄取，在肝细胞内和配体结合蛋白（Y蛋白和Z蛋白，主要是Y蛋白）结合，被运送至肝细胞的光面内质网，在此胆红素与配体结合蛋白分离，在葡糖醛酸转移酶的催化作用下，与葡糖醛酸结合，形成胆红素葡糖醛酸酯即结合胆红素。这种胆红素的特点是水溶性大，能从肾脏排出，胆红素定性试验呈直接阳性反应，故也称为直接胆红素。结合胆红素在肝细胞质内，与胆汁酸盐一起，经胆汁分泌器，被分泌入毛细胆管，随胆汁排出。由于毛细胆管内胆红素浓度很高，故胆红素由肝细胞内分泌入毛细胆管是一个较复杂的耗能过程。

4.胆红素的肠肝循环

结合胆红素经胆管随胆汁排入肠道，在回肠末端及结肠经细菌酶的分解、还原作用，生成尿胆原。尿胆原大部分随粪便排出，称为粪胆原。仅小部分（10%～20%）被肠黏膜重吸收，经门静脉到达肝脏，其中大部分重新转变为结合胆红素，再随胆汁排入肠腔，称胆红素的肠肝循环。在胆红素的肠肝循环过程中，仅有少量尿胆原进入体循环，经肾脏从尿中排出。

【黄疸的分类和发生机制】

（一）黄疸的分类

根据血中升高的胆红素性质分为高未结合胆红素性及高结合胆红素性黄疸两大类；按发病原因可分为溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸；按发病机制可分为胆红素产生过多性、滞留性及反流性黄疸；按病变部位可分为肝前性、肝性和肝后性黄疸。

（二）黄疸的发生机制

无论哪种分类方法，黄疸的发生归根到底都源于胆红素的某一个或几个代谢环节障碍。发生胆红素代谢障碍的原因有：

1.胆红素生成过多

胆红素在体内形成过多，超过肝脏处理胆红素的能力时，大量未结合胆红素即在血中积聚而发生黄疸。未结合型胆红素形成过多的原因包括溶血性与非溶血性两大类。临床上任何原因引起大量溶血，红细胞破坏过多，导致大量的血红蛋白释放，血中未结合胆红素增多而引起的黄疸，称为溶血性黄疸。非溶血性的胆红素形成过多则多见于无效造血而产生过多胆红素。在一些贫血的患者，由于骨髓红细胞系统增生，骨髓内无效性红细胞生成增多，这种红细胞多在“原位”破坏，而未能进入血液循环，或是进入血液循环后红细胞生存的时间很短（数小时），而使未结合胆红素增多。

2.肝细胞处理胆红素的能力下降

肝细胞对胆红素的摄取、结合或排泄障碍，使血中胆红素积聚而引起黄疸，为肝细胞性黄疸发生的原因。

3.胆红素排泌障碍

由于胆道梗阻，肝内结合胆红素不能排到肠道，结合胆红素逆流入血而引起黄疸，为梗阻性黄疸发生的原因。

黄疸的分类、发病机制及常见疾病，见表1-12。

【各型黄疸的特点和临床常见疾病】

（一）肝前性黄疸

1.溶血性黄疸

红细胞大量破坏时，生成过量的非结合胆红素，远超过肝细胞摄取、结合和排泄的限度，使非结合胆红素潴留于血中而发生黄疸。按发病原因可分为先天性溶血性黄疸和获得性溶血性黄疸。先天性溶血性疾病主要包括：①红细胞膜缺陷，如遗传性球形红细胞增多症、椭圆形红细胞贫血；②酶的异常，如红细胞缺乏葡糖-6-磷酸脱氢酶和谷胱甘肽合成酶缺乏；③血红蛋白结构异常或合成缺陷，如镰状细胞性贫血和地中海贫血。获得性溶血性疾病主要包括：①血型不合所致溶血性贫血；②不同原因弥散性血管内凝血；③溶血尿毒综合征；④阵发性夜间血红蛋白尿；⑤与感染、物理化学、毒物、药物及恶性疾病等有关的免疫性溶血。

溶血性黄疸的临床特征：①有与溶血相关疾的病史；②皮肤、巩膜轻度黄染，呈浅柠檬色；③在急性发作时可出现溶血反应，表现为发热、寒战、呕吐、腰背酸痛，慢性溶血时症状轻微，常伴有面色苍白；④皮肤无瘙痒；⑤多有脾大；⑥骨髓增生活跃，血清铁和网织红细胞增加；⑦血清总胆红素增高，除溶血危象外，胆红素一般不超过85μmol/L，以未结合胆红素增高为主，占80%以上，因为溶血持续时间较长，溶血性贫血引起的缺氧、红细胞破坏释出的毒性物质等，可导致肝细胞损伤、肝功能减退，可能会有小量结合胆红素反流入血；⑧尿中尿胆原增加而无胆红素，急性发作时有血红蛋白尿，呈酱油色，慢性溶血时尿内含铁血黄素增加；⑨24小时粪中粪胆原排出量增加；⑩在遗传性球形红细胞增多时，红细胞渗透脆性增加，地中海贫血时渗透脆性降低。

2.非溶血性高胆红素血症

骨髓内未成熟红细胞破坏过多，引起的旁路性高胆红素血症，此时循环中红细胞无溶血现象。见于严重贫血、先天性骨髓性卟啉症等。

（二）肝性黄疸

各种原因引起的肝脏对胆红素摄取、结合或排泌障碍所致。

1.肝细胞对胆红素摄取障碍

肝细胞摄取胆红素能力不足，可能因为胆红素与白蛋白不易分离，胆红素不易透过肝细胞膜或Y、Z蛋白异常。其代谢特点是血中未结合胆红素增高，血清胆红素定性试验呈间接阳性反应，尿内无胆红素，粪和尿排出的尿（粪）胆原偏低，无溶血征象，转氨酶正常。可见于下列原因：①由于肝细胞受损害（如病毒性肝炎或药物中毒），使肝细胞摄取未结合胆红素的功能降低；②新生儿肝脏的发育尚未完善，肝细胞内载体蛋白少，因而肝细胞摄取胆红素的能力不足；③Gilbert综合征。该病是一种先天性的非溶血性未结合胆红素增高症，可能由于肝细胞窦侧微绒毛对胆红素的摄取障碍所致，多发生于年长儿，也可于婴儿或儿童期发病，除有长期间歇性黄疸外，常无明显症状。应用苯巴比妥能使血清胆红素降至正常水平。重型病例除肝脏对未结合胆红素的清除能力降低外，还发现肝组织内UDP-葡糖醛酸基转移酶活性降低。

2.肝细胞对胆红素结合障碍

胆红素被肝细胞摄取后，在滑面内质网由葡糖醛酸转移酶催化，与葡糖醛酸结合，如果此酶缺乏或活力不足，均能影响结合胆红素的形成。其代谢特点是：血清未结合胆红素增高，呈间接阳性反应，尿内无胆红素，尿（粪）胆素原从粪和尿排出明显减少，多无贫血，转氨酶正常。可见于下列原因：①肝细胞受损害（如病毒性肝炎或药物中毒），使肝内葡糖醛酸生成减少或UDP-葡糖醛酸基转移酶受抑制。②新生儿肝内UDP-葡糖醛酸基转移酶的生成不足（在出生后10个月左右才趋完善）。③母乳性黄疸：可能与母乳内含有对UDP-葡糖醛酸基转移酶有抑制作用的物质有关，也有学者认为因母乳内β-葡糖醛酸苷酶进入患儿肠内，使肠道内未结合胆红素生成增加有关，或是母乳喂养患儿肠道内使胆红素转变为尿、粪胆原的细菌过少所造成，其特点是非溶血性未结合胆红素升高，常与生理性黄疸重叠且持续不退，婴儿一般状态良好，停母乳喂养3～5天后，黄疸明显减轻或消退有助于诊断。④Lucey-Driscoll综合征：又名暂时性家族性高胆红素血症，其发生机制与患儿母亲在妊娠末3个月血浆中出现抑制葡糖醛酸转移酶的物质有关，出生后即发生黄疸，血中胆红素可达340～850µmol/L（20～50mg/dl），易发生核黄疸，如不及时治疗可危及生命。⑤Crigler-Najiar综合征：是一种伴有核黄疸的先天性非溶血性的家族性黄疸，分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型为重型，属常染色性隐性遗传，由葡糖醛酸转移酶完全缺如所致，一般在出生后第3～4天出现黄疸，血浆中未结合型胆红素浓度很高，大于 340µmol/L（20mg/dl），严重时可达 425～765µmol/L（25～45mg/dl），常规肝功能试验及肝组织学检查无明显异常，预后不良，绝大多数患者在出生后18个月内并发胆红素脑病（或称核黄疸），苯巴比妥治疗无效，光照疗法或可暂时降低血浆中未结合型胆红素浓度；Ⅱ型为中型，又称Arias综合征，为常染色体显性遗传，系肝脏葡糖醛酸转移酶部分缺乏或活力低下所致，血浆中未结合型胆红素浓度小于 340µmol/L（20mg/dl），黄疸多于生后不久出现，但有时直到儿童期或青春期才出现，核黄疸罕见，苯巴比妥能降低血清中胆红素浓度，预后相对较好。

3.肝细胞对胆红素排泌障碍

肝细胞内结合胆红素与胆固醇、胆汁酸盐、卵磷脂、水及电解质组成胆汁，通过高尔基复合体和微绒毛，分泌到毛细胆管。由于先天性或获得性原因导致肝细胞胆汁排泄障碍，结合胆红素排入毛细胆管受阻。“单纯的”或选择性胆红素分泌障碍极少见。其胆色素代谢特点是血清内结合胆红素明显升高，呈直接阳性反应，尿中胆红素阳性，粪和尿内尿（粪）胆素原减少，大多数患者伴有血清碱性磷酸酶升高和肝功能损害。常见疾病：①Dubin-Johnson综合征：又称为慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素增高Ⅰ型，属常染色体隐性遗传病，常有家族史，青年期发病居多，也可于儿童期发病，肝细胞对酚四溴酞钠（BSP）的排泄正常或中度潴留，90分钟后再次出现高峰，可能是由于肝细胞对胆红素和有机阴离子排泌有先天性缺陷，胆红素不能定向地向毛细胆管分泌而反流入血窦，使血清内结合胆红素增多，表现为间歇性黄疸，可转为良性过程，临床少见。②Rotor综合征：遗传性结合胆红素增高Ⅱ型，亦属常染色体隐性遗传，与Dubin-Johnson综合征相似，但肝脏外观不呈现黑褐色，肝细胞内无特异色素颗粒沉着，口服胆囊造影显影，肝细胞对BSP排泄障碍，90分钟后无再次升高，可能是由于肝细胞储藏胆红素的能力减少所致，临床罕见。③α₁抗胰蛋白酶缺乏性肝病：是遗传性α₁-抗胰蛋白酶缺乏引起的代谢性肝脏疾病，为常染色体隐性遗传，新生儿期即发生胆汁淤积性黄疸。④家族性肝内胆汁淤积性黄疸：新生儿期即可起病，多于儿童期或青年期发病，反复性黄疸，伴有皮肤瘙痒、肝脾大、脂肪泻、发育不良、佝偻病等，血清总胆红素增高，以结合胆红素增高为主，血清碱性磷酸酶增高，胆固醇正常。⑤病毒性肝炎或药物（如异烟肼、氯丙嗪、睾丸酮）等导致肝细胞排泌胆汁障碍，引起后天性肝内胆汁淤积，可能与自身免疫、滑面内质网功能受损、毛细胆管内胆汁受到抑制有关。

4.肝细胞对胆红素的摄取、结合和胆汁分泌混合性障碍

胆色素代谢的任一环节发生障碍都有可能引起黄疸，但在疾病过程中，黄疸的发生，往往不是某单一环节障碍的结果，常涉及到多个环节。可见于：①肝细胞性黄疸：一旦肝细胞受损害，不仅可影响肝细胞对未结合胆红素的摄取、结合胆红素的形成，甚至影响到肝胆汁的分泌。其胆色素代谢变化也比较复杂，一方面肝细胞对未结合胆红素摄取障碍和结合胆红素生成减少，血清未结合胆红素增多，另一方面肝细胞分泌胆汁功能受损，肝胆汁分泌障碍，肝内胆汁淤积，或由于肝内小胆管炎，引起机械性阻塞，而使胆汁从肝细胞反流入血，而且分泌到毛细胆管的胆汁，亦可通过变性坏死的肝细胞或肝细胞之间的间隙反流入血，而使血清结合胆红素增多，因此胆红素定性试验可呈双相阳性反应，尿内胆红素阳性，由于排入肠道的胆汁减少，粪胆原和尿胆原多为减少。肝细胞损伤原因包括：病毒性肝炎、感染所致肝脏损害（先天性梅毒、弓形体病、巨细胞病毒、风疹病毒及某些细菌感染等）、中毒所致肝脏损害（包括物理、化学、生物因素等）、某些先天性代谢病（半乳糖血症、酪氨酸血症、肝豆状核变性）等。②新生儿生理性黄疸：与以下原因有关：出生后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结合胆红素生成过多；肝细胞内载体蛋白（Y蛋白）少，肝细胞摄取未结合胆红素的能力不足；肝细胞内胆红素葡糖醛酸基转移酶生成不足，结合胆红素生成少；肝细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的潜力不大；肠肝循环增加。此种黄疸以血清未结合胆红素增多为主，如无先天性胆红素代谢缺陷，可以逐渐消退。③药物性黄疸：药物可干扰胆红素代谢，也可发生免疫性肝损害，通过停药、休息和保肝治疗后，一般很快可以痊愈。

（三）肝后性黄疸

胆汁由胆管排入肠道受阻，导致阻塞上部的胆管内大量的胆汁淤积，胆管扩张，压力升高，胆汁通过破裂的小胆管和毛细胆管而流入组织间隙及血窦，引起血内胆红素增多（胆汁酸盐也进入血液循环），产生黄疸。常见于结石、寄生虫、胆管炎症、肿瘤或先天畸形等，使胆道狭窄或阻塞。其胆色素代谢特点是血清结合胆红素明显增多，尿内胆红素阳性，尿胆原和粪胆原减少，如胆道完全阻塞，尿（粪）胆原可以没有，但是阻塞上部胆道有感染，结合胆红素可被细菌还原为尿（粪）胆原，吸收入血由肾脏排出。此外，胆汁排泄不畅，长期淤积，可导致肝功能损伤影响未结合胆红素在肝脏的代谢。

【黄疸的诊断】

须先明确有无黄疸，然后根据病史、体征、实验室检查对黄疸病因做进一步分析。

（一）病史

黄疸发病缓急、发病年龄，持续黄疸还是呈间歇性，是否进行性加重，有无皮肤瘙痒，是否伴随畏寒、发热，有无恶心、呕吐、食欲缺乏、腹痛、腹胀等消化道症状，有无尿及粪便颜色的改变，有无肝炎接触史、输血史、用药史、毒物接触史，既往有无类似发作史，是否有家族遗传病史等。

（二）体征

皮肤黄疸的程度，苍黄色或暗黄色，口唇和睑结膜的颜色，有无抓痕，有无瘀斑瘀点、肝掌、蜘蛛痣等，腹部有无压痛、反跳痛、腹肌紧张，有无肝脾大，有无水肿、腹水，有无意识状态及肌张力改变，有无淋巴结肿大。

（三）实验室检查

1.肝功能试验

是最重要的实验室检查。①胆红素测定可帮助明确是否为黄疸，区分未结合胆红素增高性黄疸与结合胆红素增高性黄疸；尿胆红素、尿胆原、粪中尿胆原测定有助鉴别溶血性黄疸、肝细胞性黄疸及梗阻性黄疸。②在血清酶学方面，肝细胞坏死时主要是转氨酶升高，胆汁淤积时以碱性磷酸酶、5-核酸磷酸酶、亮氨酸氨基肽酶升高为主，转氨酶升高大于正常值4～5倍，伴轻度碱性磷酸酶升高，提示弥漫性肝细胞病变如病毒性肝炎，而碱性磷酸酶升高大于正常值3～5倍，则提示存在胆汁淤积。

2.血液检查

①全血细胞计数、网织红细胞计数、外周血涂片、红细胞渗透脆性实验、溶血实验协助诊断溶血性黄疸。②血脂测定反映肝细胞的脂质代谢功能及胆系排泄功能。胆汁淤积时胆固醇和甘油三酯均可增高；肝细胞损伤严重时，胆固醇水平可降低。③血浆凝血酶原时间测定：胆汁淤积性黄疸时，肌内注射维生素K可使延长的凝血酶原时间恢复或接近正常。严重肝病时凝血酶原合成障碍，凝血酶原时间延长，即使注射维生素K亦不能纠正。④肝炎标志物及AFP检测有助于病毒性肝炎及肝癌的诊断。

（四）辅助检查

1.腹部超声检查

该检查安全方便，可重复进行，故可作为黄疸鉴别诊断的首选方法。肝门及肝门以下梗阻时，肝内胆管普遍扩张，非梗阻性肝内胆汁淤积时则无胆管扩张。超声波对辨别肝内及肝门附近局灶性病变性质具有肯定的诊断价值，有利于判断胆结石、胆总管癌、胰头癌和肝癌。

2.CT检查

高密度的分辨率及层面扫描使其以图像清晰、解剖关系明确的特点成为肝、胆、胰等腹部疾病的主要检查方法，对了解有无胆管扩张以及占位性病变有较重要参考价值。

3.MRI检查

因其具有较高的软组织分辨率，并能多方位、多序列成像，故常能更清楚地显示病变的部位和性质。磁共振胰胆管造影（MRCP）能更好地显示胰胆管直径、走向及有无梗阻等，因此对梗阻性黄疸更具有诊断价值，甚至可替代有创性ERCP检查。

4.经十二指肠镜逆行胰胆管造影（ERCP）和经皮肝穿刺胆管造影（PTC）

两者都可显示胆管梗阻部位、梗阻程度及病变性质，但ERCP较PTC创伤性小，当无胆管扩张时，ERCP显示胆管的成功率高，并能了解胰腺病变对胆管的影响。PTC更适用于高位胆管梗阻的诊断。

5.内镜和上消化道钡餐检查

如发现食管胃底静脉曲张有助于诊断肝硬化及其他原因所致的门脉高压。低张十二指肠造影可通过观察十二指肠形态了解十二指肠和胆囊、总胆管及胰腺的关系，有助于辨别胆总管下端、胰头和壶腹癌。超声内镜有助于发现由十二指肠乳头癌、胆管癌或胰腺癌所致黄疸，经超声内镜细针穿刺进行胰腺活体组织学检查更有助于确定胰腺疾病性质。

6.放射性核素检查

静脉注射放射性核素或其标记物，利用肝摄取并可经胆汁排泄的原理，进行示踪图像分析，利用组织间放射性核素浓度差异提示病变部位，甚至包括功能代谢方面的变化，从而提高对肝内占位性病变的诊断准确率。

7.肝穿刺活体组织学检查

常用于慢性持续性黄疸的鉴别，尤其对遗传性非溶血性黄疸的鉴别更有价值。对有肝内胆管扩张者不宜进行，以免并发胆汁性腹膜炎。

8.腹腔镜和剖腹探查

腹腔镜很少用于黄疸的鉴别诊断，仅在少部分诊断十分困难的病例可考虑应用，但应十分谨慎。腹腔镜直视下进行肝穿较安全，比盲目穿刺更具诊断价值。如经多项认真检查仍不能明确诊断，而且疑有恶性病变时也可考虑剖腹探查以免延误治疗时机。

【黄疸的鉴别诊断】

黄疸仅是一种临床表现，其涉及的疾病较多，而且某些疾病可同时兼有不同的机制，这就需要结合病史、临床症状、体征，以及实验室检查等进行综合分析，找出引起黄疸的原因。确定皮肤黄染为黄疸后，分析属于溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸哪一种。如为溶血性黄疸，进一步判断是血管内溶血，还是血管外溶血；如为肝细胞性黄疸，进一步判断是先天性，还是获得性；如为梗阻性黄疸，需进一步判断引起梗阻的疾病性质。溶血性黄疸、肝细胞性黄疸及梗阻性黄疸的鉴别，见表1-13。

（罗海燕　赵祥文）