第一章　Alagille综合征

【概述】

Alagille综合征（Alagille syndrome，ALGS）又称先天性肝内胆管发育不良征，是一种累及多系统的常染色体显性遗传性疾病，外显率约达98%，表型有高度的变异性。Alagille综合征涉及脏器主要包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛、面部及肾脏等。国外报道本病发病率约为1：30 000，目前国内尚无关于本病的流行病学数据。

【病因】

ALGS中98%的病例是由定位在染色体20p12的JAG1基因突变引起，其编码细胞膜表面蛋白JAGGED1，亦称为Ⅰ型ALGS。2%是由定位在染色体1p12～p11的NOTCH2基因突变引起，其编码跨膜蛋白NOTCH2受体，亦称为Ⅱ型ALGS。上述两个基因的致病突变可导致Notch信号通路缺陷，影响肝脏、心脏、面部、眼睛、皮肤和脊椎等多个器官或系统。

【临床表现】

ALGS临床主要表现为：

1.特殊面容

患儿表现为前额宽且突出、眼窝深陷、鞍形鼻并前端肥大、尖下颌、耳郭突出、部分患儿眼距宽，早期不易发现特征性面容，随着年龄增长表现逐渐明显。

2.眼部表现

角膜后胚胎环最具特征性，也可有Rieger异常、青光眼等。

3.心血管系统

肺动脉狭窄是引起心脏杂音的常见原因，其他心脏发育畸形有室间隔缺损、房间隔缺损等心脏结构异常。

4.消化系统

主要特征是持续的胆汁淤积，与胆道闭锁类似，黄疸和白陶土样大便，可伴肝脾大。皮肤瘙痒是本病的突出表现，但婴儿早期不明显。

5.骨骼表现

脊柱畸形，特征性改变为蝶形椎骨、其他椎骨的融合等。

另外，可有肾脏损害，包括结构发育的异常及功能的改变；50%～90%的ALGS患儿存在明显的生长发育迟缓、干燥病、脱发、泛发性黄瘤、听力异常和肌力减退等。

【诊断】

1.基因诊断

若检测到JAG1一个基因突变或NOTCH2一个基因突变，有1个或以上主要临床特征即可确诊。

2.经典诊断

肝组织病理证实存在肝内小叶间胆管数量减少或缺如，并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等5个主要临床表现的其中3个，并排除其他原因。

Kamath和Guru Murthy等提出修订本病的诊断标准：认为符合4个或以上主要特征也可诊断；如果已知有JAG1基因突变或家族阳性史，通常具备2个主要特征即可确诊。

【治疗】

Alagille综合征尚无特效治疗，该病有多系统受累，因此需要多学科的专家共同参与管理。

1.一般治疗

小婴儿予以强化中链甘油三酯的奶粉喂养，补充微量元素及脂溶性维生素D、E，可改善生长发育落后。

2.药物治疗

口服熊去氧胆酸促进胆汁分泌，口服考来烯胺吸附胆汁酸。药物失败可行胆汁部分外转流术，是一种缓解顽固性皮肤瘙痒安全而有效的方法。

3.肝移植

如果出现严重胆汁淤积、门静脉高压、肝癌、黄色瘤病、生长发育明显落后、难治性瘙痒，肝移植是首选的治疗。

4.其他治疗

如果伴有严重心脏畸形或出现相关白内障或肾脏损伤可考虑给予相应的治疗，几乎所有早期死亡者均死于心脏病变。

病例1

1.病情简介

患儿，男，2个月6天，生后3天皮肤黄染，初为颜面部，渐波及全身，先后给予利胆退黄治疗，黄疸较前加重，病后大便偶有变浅，小便色黄，染尿布。

2.体格检查

皮肤、巩膜中度黄染，有异常外貌，高前额、尖下颌、眼窝凹陷（图1-1A、B），腹稍膨隆，腹水征阴性。肝肋下可触及4cm，剑下可触及3cm，质中，缘锐，脾肋下触及3cm，质软，余查体未见明显异常。

3.实验室检查

总胆红素280.3μmol/L、直接胆红素179.4μmol/L、谷丙转氨酶150U/L、谷草转氨酶258U/L、碱性磷酸酶430U/L、谷氨酰转肽酶141.9U/L、总胆汁酸226.56μmol/L。宫内感染系列、乙型肝炎病毒标志物、梅毒、艾滋病及丙型肝炎病毒抗体均阴性，血串联质谱及气相色谱-质谱分析无异常。

4.辅助检查

（1）胸部X线检查：

T5、T6蝴蝶椎骨（图1-2）。

（2）彩色多普勒超声检查：

①心脏彩色超声：先天性心脏病，左、右肺动脉狭窄（图1-3A），卵圆孔未闭；②泌尿系统彩色超声：右肾积水（图1-3B），肾盏内稍强回声，考虑尿盐沉积；左肾大小、左侧输尿管、膀胱未见明显异常。

（3）胆道ECT（emission computed tomography, ECT）：

3～5分钟肝脏未显影；肾盂、膀胱显影清晰；30分钟时肝脏放射性轻度浓聚，双肾及膀胱放射性高度浓聚，胆囊未见显影；3小时、6小时肝脏放射性浓聚程度未见明显变化，腹腔内可见少许放射性分布；24小时肝脏放射性浓聚程度相对减少，肠道24小时明显放射性分布。眼科会诊角膜后胚胎环阴性。血串联质谱：未见明显异常。尿气相色谱-质谱分析：3-羟基丙酸含量略升高。

5.遗传学检测

基因检测结果显示该患儿的JAG1基因发生c.1156G > A（p.G386R）杂合变异，经Sanger测序验证，患儿父母及胞兄均未携带该变异，推测其可能为新发突变，但不排除患儿父母生殖细胞嵌合的可能性。该变异为文献和数据库报道的和Alagille综合征相关的致病突变。依据美国医学遗传学与基因组学学会（American college of medical genetics and genomics，ACMG）指南，该变异为致病性变异。

6.治疗经过

入院后用丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液，口服熊去氧胆酸胶囊，考来烯胺散利胆退黄，复方甘草酸苷片保肝治疗。补充脂溶性维生素，并更换富含中链脂肪酸奶粉喂养，患儿黄疸逐渐减轻（表1-1），定期门诊随访中。

（李亚绒　杨　颖）

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